医药学论文：探讨肥胖与胰岛素抵抗及瘦素抵抗的相互影响

1 肥胖与胰岛素抵抗（IR）
脂肪细胞分化和体内能量代谢的调控及体重平衡的维持具有重要关系，其调控过程的紊乱可能是肥胖的发病环节之一。胰岛素抵抗是指胰岛素作用的靶器官、组织如肝脏、肌肉和脂肪组织对胰岛素生物效应的反应性降低或丧失，从而产生一系列病理生理变化和临床表现［1］。是由脂肪细胞胰岛素受体或受体后结构或表达异常而造成的病理生理过程。从临床观察可知，与脂肪细胞分化相关的肥胖是胰岛素抵抗的重要致病因子；减轻体重，控制肥胖有利于提高胰岛素的敏感性及葡萄糖处理效率。进一步研究证明，脂肪细胞分化和胰岛素抵抗关系十分密切，如肿瘤坏死因子(TNF)可通过阻碍细胞克隆性增殖以及P130、P107基因的表达来干预脂肪细胞分化过程。这可能是引起胰岛素抵抗的重要环节。肥胖和胰岛素抵抗患者脂肪细胞本身即可分泌TNFa及表达TNFa受体．并通过自分泌、旁分泌等方式直接影响胰岛素信号传导系统的功能。转录因子对肥胖(OB)基因的表达亦具有特殊的调节作用。OB基因是维持体内能量平衡，保持体重、体温和防止肥胖发生的一类重要功能基因，当体内能量过剩时，脂肪细胞OB基因表达产物瘦素(Leptin)水平逐步升高，继而通过下丘脑Leptin受体的介导，引起食欲下降、消化道吸收抑制、基础代谢率增高等全身性调节反应，避免能量堆积和肥胖形成。脂肪细胞分化和体内能量代谢的调控及体重平衡的维持具有重要关系，其调控过程的紊乱可能是肥胖的发病环节之一。
游离脂肪酸(FFA)产生的机理：目前尚不完全清楚肥胖症、2型糖尿病 或胰岛素抵抗综合征患者体内FFA水平升高的原因。已知血中FFA主要是由皮下和内脏脂肪的脂解而产生，其水平升高和降低主要受两个重要酶的调节：(1)脂肪组织中激素敏感性脂肪酶(HSL)．是脂肪组织脂解的限速酶，使TG和甘油二酯分解产生FFA。该酶受多种激素调节，胰岛素抑制该酶活性，从而抑制脂解作用。而儿茶酚胺、肾上腺皮质激素、生长激素、胰升糖素则刺激该酶活性，增加脂解作用。(2)脂肪组织中脂蛋白脂酶(LPL)，是使脂肪组织TG储存的酶，胰岛素可刺激该酶合成增加，而儿茶酚胺则抑制该酶活性。因此，近年的研究发现，胰岛素可增加LPL mRNA的表达。FFA升高可能使胰岛β-细胞中脂酰辅酶A(Fatty acylCoA)水平升高，后者为TG合成的原料，胰岛β-细胞中脂质的增加可能影响其分泌胰岛素的功能。易发展为2型糖尿病的个体，其FFA 直接刺激胰岛素分泌增加的作用比正常人低。这种变化可使机体对周围组织胰岛素抵抗的代偿能力下降，从而易发生DM。FFA使胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用降低：80年代的研究发现长期过量的高脂肪摄入，可导致体内主要的糖代谢器官- 肝脏和肌肉组织负荷增加及胰岛素抵抗，肌肉组织脂质负荷过重可通过经典的葡萄糖一脂肪酸循环(glucose-fatty cycle)机制减少葡萄糖的利用。以后的研究证实FFA水平升高可抑制肌肉组织和肝脏对胰岛素介导的葡萄糖摄取。这种FFA导致的胰岛素抵抗在某些机体缺乏葡萄糖的情况下起了重要生理作用，在饥饿、长时间运动、或晚期妊娠时，有利于保存葡萄糖供给中枢神经系统能量。然而在肥胖者，当不再需要葡萄糖的"节约"时，FFA的升高仍然抑制葡萄糖的利用。在肥胖症和2型糖尿病患者由于FFA的升高，可通过抑制丙威馜e賎鈃y^绪砽��JN�=��馒'�w剪�麔窋.�噱蹗h !睆Pc渠枧)咸烟堑慕徒狻Ｌ墙徒獾慕档褪�6-磷酸葡萄糖(G-6 P)水平升高，抑制己糖激酶活性，从而降低细胞对葡萄糖的摄取。因此，葡萄糖-脂肪酸循环是胰岛素抵抗发生的主要因素。其他的研究认为，除葡萄糖-脂肪酸循环以外，FFA还引起细胞对葡萄糖的摄取、转运，磷酸化、糖原合成、氧化等方面缺陷，抑制胰岛素介导的糖原合成，减少胰岛素介导的葡萄糖摄取。肥胖症患者存在高水平的血清FFA，这种FFA的升高不能由进餐或同时存在的高胰岛素血症所抑制。而肥胖症患者存在空腹和餐后高胰岛素血症，也不易被血糖的下降所抑制，原因可能为其β-细胞存在葡萄糖代谢增高和细胞{P黗)=:瀓_O�dDR盄r碼?ZQ1J質魉� >W帕,7o=u耿﹖UCQd陇袦��E 馟鋰�崆.鶀沟�?a[=�=錞W礠��,嚖tぢ_绐谮-%=堗P�稾吘收�軈v)?b筬N苤挫戨q�
琀權养48h～7d后，用3mmol／L葡萄糖刺激就可使胰岛素分泌升高2～4倍，证明高水平的FFA可刺激胰岛β-细胞分泌胰岛素增多而产生高胰岛素血症；但在另一方面，高水平的FFA可引起正常Wistar鼠胰岛细胞对23 mmol／L的葡萄糖刺激的胰岛素分泌减少57％。对DM患者而言，高水平的FFA可损害胰岛β-细胞功能。
正常情况下，瘦素（Leptin）的生理作用是促进脂肪分解，增加能量消耗。对于肥胖者，有研究显示因OB基因表达过强，血清Leptin水平升高，即肥胖者常伴有Leptin抵抗。Leptin反馈在脂肪-下丘脑-β细胞轴中发挥重要的代谢调节作用。Behn 等应用PCR-SSCP方法在1 5个病态肥胖伴高leptin血症家系中发现6种瘦素受体(1eptin receptor，lepr)基因突变，它包括3种无义突变，1种静止突变，2种有义突变。