医药学论文：间隙连接与分娩

关键词： 1.缝隙接合部 2.子宫肌层/生理学 3.分娩 4.连接蛋白类
分娩的发动非常复杂，与子宫的活动性明显转换有关。妊娠过程中，大部分时间子宫平滑肌是非活动性状态，对子宫收缩剂无反应性。偶有收缩也是因平滑肌协调不良所致，并且未对宫颈产生扩张影响[1]。然而，分娩前数个小时，子宫平滑肌的状态发生了明显的转化：自发性活动水平增强；对宫缩剂产生反应：显示出高度的协调性，最终产生频发、强烈的分娩期子宫收缩活动[2]。尽管对子宫平滑肌活性的转换机制还不明确，但近年来的研究表明，子宫平滑肌细胞间隙连接的形成可能是足月分娩和早产发生的基本条件。对间隙连接的研究可能为早产提供新的治疗手段。
间隙连接是相邻细胞间的膜通道结构，是由围绕中央水孔对称排列的膜蛋白的六聚体所构成，该膜蛋白即间隙连接蛋白（ connexin,Cx）。该六聚体即连接子（ connxon），连接子在质膜上常大量出现，形成间隙连接斑（ gap Junction Plagues）。 cx构成一个大的多基因间隙蛋白家族，至少由16密切相关的成员所组成。所有的 cx都有一个共同的结构：包括四个硫水性跨膜构域，两个胞外结构域， n末端和 c末端定位于胞浆内。连接蛋白家族成员的同源性主要取决于胞外的二个结构域，其次是跨膜结构，胞质内的差异最大。保证成员之间相互作用的同时，又有组织差异性和细胞内调节的多样性[3]。
间隙连接是细胞的特殊区域，相邻细胞间隙连接蛋白聚集交互作用构成一个通道，允许分子量小于1kDa的代谢物质，无机盐和其他相邻细胞的亲水性小分子通过，次级信使 cAMP、无机盐（ k+、 na2+等）和三磷酸肌醇也能通过间隙连接能通过间隙连接通道，使细胞间的离子和小分子不用暴露在胞外空间而直接进行转运，从而使细胞间的电偶联和细胞偶联加强[4]。已经发现细胞通过间隙连接所介导的细胞间隙连接通讯（ gap Junction Intercellular Communication,GJIC）在许多生理过程中起重要作用，包括细胞浆离子在细胞间的缓冲过程，细胞生长和分化的控制，心肌和平滑肌收缩的协调过程。间隙连接还提供了低电阻位点，它们能够使电冲动传播至整个宫肌层诱发分娩并促使分娩时子宫肌肉同步收缩[5]。
许多研究表明动物在妊娠期间子宫平滑肌中没有或仅有极少量的间隙连接。而所研究的各个种类动物的分娩都与间隙连接的数量和大小有关。根据这些研究结果， carfield、 mackensize和 garfield均指出有效分娩的基础是间隙连接（但仅有间隙连接还不够）。对人类间隙连接的研究还很少。 garfield和 hayashi通过电镜观察发现分娩期间人类子宫平滑肌间隙连接增加， tabb等通过免疫组化和 western blotting发现人类子宫平滑肌有 cx43的表达。这些研究得到电生理研究结果的支持，电生理研究显示出足月妊娠时人类子宫平滑肌的电偶联增加。 lely等人应用分子生物学技术研究了人类子宫平滑肌 cx43在三个水平（转录、翻译和蛋白）上表达的调节，结果表明子宫平滑肌 cx43转录水平临近足月妊娠时逐渐增加，分娩时进一步增加[6]。同时， cx43间隙连接斑在分娩细胞膜上大量增加。同隙连接形成的调节是受数个分子水平的环节控制的。早产时子宫平滑肌的改变类似足月分娩时的改变。 angela等人研究了小鼠子宫平滑肌 ca26的表达特性。他们发现 ca26转录和蛋白水平在孕19～21天升高，在分娩期间降低到最低水平（23天）[2]。这个过程与 cx43变化相反。分娩与形态学上可辨认的、大的间隙连接斑的出现有关的现象，可通过电镜在子宫平滑肌内看到。 cx26在分娩前可能先形成小的间隙连接斑，为形成较大的 cx26间隙连接斑