中医药防治老年性痴呆研究论文

摘要：老年性痴呆(阿尔茨海默病，Alzheimer’sdisease,AD)是一种原因未明、以认知 功能减退为主要临床表现的神经系统退行性疾病，已成为世界范围内危害人类健康最严重 的疾病之一。中医药防治 AD 的研究是近年的研究热点。为深入开展 AD 防治的研究，寻 找有效的防治方法，改善和提高患者的生存质量，结合 AD 现代医学研究进展，就中医药 防治 AD 研究中的几个重要问题进行了较为系统的阐述。强调在中医药防治 AD 的研究中 应注重科学地选择和应用权威的 AD 临床诊断标准；选择多因素复合动物模型；注意 AD 的肾虚本质特征和病因病机特点；注意观察指标特异性、敏感性和稳定性的综合考虑，强 调功能整合水平观察指标的评价；充分认识中药复方的多途径、多靶点作用优势，开展严 格的随机盲法对照临床试验。 老年性痴呆(阿尔茨海默病，Alzheimer’sdisease,AD)主要包括 65 岁或以前老年前期起 病的早发型(early-onset))和 65 岁以后老年期起病的晚发型(lat)e-onset))。近年的研究证实这 两个类型的临床表现和神经病理学特征均无本质区别，所以现在广大研究者已逐渐接受统 一称为老年性痴呆或阿尔茨海默病。随着人类平均预期寿命的增长，人口老龄化问题日益 突出，包括 AD 在内的痴呆已经同心脑血管疾病成为世界范围内危害人类健康最严重的疾 病。美国波士顿东区的流行病学调查指出，痴呆病人占该地区 85 岁以上人群近 50%［1］。由于 AD 等认知功能障碍类疾病患者常伴日常生活能力下降，表现为生活不能 自理，由此带来严重的社会卫生问题和经济负担。1989 年美国国立健康研究院统计资料显 示，美国每年中风的医疗费用为 250 亿，但痴呆的费用却高达 800 亿［2］，可见痴呆所 造成的经济负担之重。我国老年期痴呆的患病率远非人们所想象的低，上海的流行病学调 查显示，我国 55 岁、65 岁以上痴呆的患病率分别为 2.57%(AD 为 1.5%，血管性痴呆为 0.74%)和 4.61%(AD 为 2.9%，血管性痴呆为 1.26%)［3］。我们在对广州市城区 75 岁以 上老年人痴呆患病率的调查中，发现 75 岁以上老年人痴呆的患病率为 8.9%，其中 AD 为 7.49%，血管性痴呆为 1.16%(待发表)。预计我国现阶段老年期痴呆的患者大约为 300～ 400 万。 AD 是一种原因未明以认知功能减退为主要临床表现的神经系统退行性疾病，德国医 生 AloisAlzheimer 于 1906 年首先报告。其主要的病理特征是脑内出现大量老年斑 (senileplaque,SP))、神经纤维缠结(neurofibrillaryt)angles,NFT))、淀粉样蛋白沉积以及神经 元空泡变性和大量丧失。由于 AD 病理变化的复杂性，尽管世界各国在寻找 AD 有效治疗 药物的研究中投入了大量的人力和物力，但成果却十分有限。相比之下，中医药在延缓衰 老以及衰老相关疾病的防治方面有着丰富的理论和实践经验，具有潜在的优势和广阔的开 发前景。面对人口老龄化的挑战，未雨绸缪，加大力度，深入开展对 AD 防治的研究，挖 掘中医药的优势，寻找确切有效的防治方法，改善和提高患者的生存质量和对于社会的适 应能力，以最大程度减少痴呆类疾病所带来的不良后果，都有十分重要的意义。我们在此 仅就中医药防治 AD 研究中的几个重要问题结合 AD 现代研究进展谈谈自己的看法。 1 临床诊断的问题 在过去的许多有关中医药防治 AD 的研究中，临床诊断方面的问题较多。AD 的临床诊 断主要依赖病史、临床表现和神经心理测试以及实验室的检查，同时排除可能引起痴呆的 其他脑部和全身性疾病。而确定性的诊断只有组织病理学才能作出。 当前用于 AD 临床诊断的权威标准主要有 3 个： ① 世界卫生组织的疾病国际分类第 10 版 (int)ernat)ionalclassificat)ionofdiseases,10t)hrevision,ICD-10)中的标准；②美国国立神经、 语言疾病和卒中研究所 (T)heNat)ionalInst)it)ut)eofNeurologicalandCommunicat)iveDisorders,NINCDS)与 AD 及相关 疾病协会(T)heAlzheimer’sDiseaseandRelat)edDisordersAssociat)ion,ADRDA)制定的标准； ③美国精神病诊断和统计手册修订第 4 版 (t)heDiagnost)icandSt)at)ist)icalManualofMent)alDisorders,4t)hedit)ion,Revised,DSM-IV))的标准。 上述 3 个标准都是当前国际公认的 AD 诊断标准，临床上可根据需要选择或互相参照 使用。其中美国 NINCDS-ADRDA 制定的标准中，将 AD 定义为很可能 AD(P)robableAD)、 可能 AD(P)ossibleAD)和确定的 AD，操作性较好。应用该标准及相关的诊断量表，AD 临 床诊断的准确率可以提高到 90%以上［4］。 CT)、MRI 等影像学检查对 AD 的鉴别诊断有较大的参考价值。单光子发射计算机断层 扫描(singlephot)onemissioncomput)edt)omography,SP)ECT))和正电子发射断层扫描 (posit)ronemissiont)omography,P)ET))可提供局部脑机能代谢的定量分析，有助于了解 AD 患 者脑代谢下降的严重程度［5，6］。精神状态以及其他神经心理测试非常重要，测试过程 中要注意量表的选择以及测试方法的标准化。 尽管现在对于 AD 的诊断准确程度已较前有较大的提高，但诊断的鉴别有时仍然很困 难，其中主要的鉴别诊断包括下述 3 个方面： (1)早期痴呆与正常老化的年龄相关记忆障碍的鉴别：1986 年美国国立精神保健研究 所提出年龄相关记忆障碍(Age-Associat)edMemoryImpairment),AAMI),定义为“随年龄增加 出现的、非病理性的记忆力下降”。实际上，增龄性记忆力的下降除了原发性老化所致之外， 同时也可能是痴呆的早期，这其中存在部分重叠(overlap)。但 AAMI 的神经心理测试大都 正常。 (2)与某些原发精神症候群，尤其是与抑郁症的鉴别：抑郁症患者许多时候在临床表现 出同 AD 病人相似的记忆力下降，但其神经心理测试往往正常。而 AD 患者，尤其性格内 向者，可能出现抑郁症的表现，通常很少出现植物神经紊乱征象，抗抑郁症的治疗，可能 改善情感，但认知的障碍不会有所改变。 (3)与只限于某一方面认知障碍疾病的鉴别：许多全身以及脑部的疾病都可出现认知障 碍的表现，但大都只限于某一方面的认知缺陷。 在进行痴呆诊断时，两个方面的思路可能是有益的，有 Cummings［7］等提出的一种 方法是，首先鉴别皮层性和皮层下痴呆。AD 属于皮层性痴呆。另一种方法是根据疾病的 早期运动神经功能损害的有无来考虑痴呆的分类。AD 早期具有认知行为学的改变，但躯 体功能尚好，运动神经功能检查正常。AD 病人常常能继续打网球或其他运动，即使无法 得分。其他许多有认知障碍的疾病大都会表现出特异性运动神经损害症状，例如血管性痴 呆通常伴有偏瘫、步态困难、语言障碍等症状。 2 实验动物模型的选择 目前 AD 实验动物模型的滞后在很大程度上制约了 AD 的机理研究和治疗药物的筛选。 已有的 AD 动物模型包括非转基因模型和转基因模型两大类。非转基因 AD 模型种类繁多， 包括有物理(手术、电、热等)和化学(神经毒剂如鹅膏蕈氨酸、使君子氨酸、河豚毒素、中 药樟柳碱、AF64A 等)损毁胆碱能神经元［8～11］、氯化铝诱导［12～14］、自然衰老 ［15］、SAM 系老化鼠［16］、神经纤维缠结模型［17］、β-淀粉样蛋白(βamyloidprot)ein，βAP))脑内注射等。 转基因 AD 小鼠模型的研究是近年 AD 模型研究中的重要内容。主要集中在淀粉样蛋 白前体(amyloidprot)einprecusor,AP)P))转基因模型上［18，19］。其方法是将选定的待转 录的 AP)P)cDNA 基因片段注射到受精卵雄原核内，再将受精卵移植到假孕的母鼠宫腔内。 形态学的研究表明该小鼠内出现了许多 AD 的病理学特征的改变——包括细胞外 βAP) 蛋白 的沉积、神经炎斑、突触的丢失和小胶质细胞增生等。 在以前的绝大多数 AD 动物模型中，无论是转基因模型还是非转基因模型都有尚未解 决的问题：即只是针对 AD 病理的某一方面来造模的，只能模拟 AD 诸多病理变化中的一 个侧面。相比 AD 的多成因发病和错综复杂的病理过程来说，均有较大的差距。例如，转 基因模型的问题目前只能针对单一的 AP)P) 基因进行。但 AD 是一种多基因关联性疾病，已 经基本肯定包括第 21、14、19 和 1 号染色体上的基因突变与 AD 发病有关［20］。同时 转基因动物还存在难以重复、外源性基因表达不稳定和成本昂贵等问题。特别是在选择转 入的基因片段、启动子以及母代小鼠种系等方面均存有分歧［21］，尚需进一步研究。因 此，我们提出建立复合 AD 模型的思路。我们尝试建立一种 D-半乳糖致亚急性衰老合并脑 迈耐特基底核(nucleusbasalisofMeynert),nbM)损毁的复合 AD 大鼠模型。它是在国内外广 泛使用的 D-半乳糖致亚急性衰老提供一个老化背景的基础上，再以鹅膏蕈氨酸 (ibot)enicacid,IBO))损毁脑 nbM 模拟 AD 胆碱能功能缺失的多因素复合实验性 AD 大鼠模型。 我们认为这样的复合模型可能较以前的单因素 AD 动物模型更贴近 AD 复杂的病理变化过 程，尤其是更适合用于探讨中药多靶点作用机制和有效药物筛选的研究模型。我们已有的 部分研究提示，该模型在学习记忆、胆碱能和神经肽能系统等方面都表现出广泛的类 AD 的病理改变［22～24］。 3 中医病因病理、证候特点及防治原则 古代中医学中无“老年性痴呆”的病名，但类似痴呆症状的描述可散见于呆证、文痴、 武痴、善忘、语言颠倒、痴呆、癫证、狂证等病证中。《左传》谓：“不慧，盖世所谓白 痴”，“成十八年，周子有兄而无慧，不能辨菽麦，不知分家犬”。《内经》中有类似病证生”。《内经》中有类似病证生 理病理方面的阐述，如《灵枢·海论》“髓海不足，则脑转耳鸣，胫酸眩冒，目无所见，懈 怠安卧”；“肾主骨，生髓通于脑’。《灵枢”；“肾主骨，生髓通于脑’。《灵枢·天论》“六十岁，心气始衰，苦忧悲，血气懈怠， 故好卧”；“肾主骨，生髓通于脑’。《灵枢……八十岁，肺气衰，魄离，故言善误”。晋代王叔和有脉象的论述，《脉经》云”。晋代王叔和有脉象的论述，《脉经》云 “二手脉浮之俱有阳，沉之俱有阴，阴阳皆实者，此为冲督之脉也，冲督用事，则十二经不 复朝于寸口，其人皆苦恍惚狂痴……”。明代张景岳不仅首次在《景岳全书》中提出了“痴 呆”病名，立有“癫狂痴呆”专论，将痴呆和癫狂区分开来，还对其病因病机、证候特点、治 疗预后诸方面均做了较详细的论述。指出痴呆的预后在于“胃气之强弱”，创立了七福饮和”，创立了七福饮和 大补元煎等方剂。清代陈士铎在《辨证录》立有“呆病门”，认为痴呆主要因“痰”而生，并提”，认为痴呆主要因“痰”而生，并提”而生，并提 出主要治法是“开郁逐痰”而生，并提，健胃通气”，“治呆无奇法，治痰”而生，并提即治呆”。并组方洗心汤、转呆汤。 张景岳和陈士铎所立诸方在临床上至今仍有一定的实用价值。《医方集解》认为痴呆与“肾 精不足”有关。《医学从众录》亦指出：“肾为肝之母而主藏精，精虚则脑海空虚而头重”。 清代王清任在总结前人经验的基础上，明确指出“脑为元神之府，灵机记忆在脑不在心”。 将痴呆的病位定在“脑”。 现代中医学家对痴呆病因病机的认识不离虚实两端，本虚标实兼挟多见。虚主要包括 肾精亏虚和气血衰少；实则包括痰”而生，并提湿蒙蔽、瘀血痹阻［25～28］。病机责之肾肝心脾等脏 腑功能失调，肾精失充，气血不足，脑髓失养，痰”而生，并提瘀互结，蒙蔽清窍。 痴呆之虚，虽广泛累及肾、脾、心、肝诸脏，但肾虚为其根本。肾精亏虚，脑髓不足 始终贯穿该病的全过程。晚近的一些流行病学调查对此提供了较强的证据支持。一项通过 对 139 例 AD 病人的中医病因病机的分析表明，尽管心肝脾肺肾与 AD 的发病都有一定的 关系，但心肾的功能失调更为明显，其中涉及肾的频次最高，占 87.76%(122/139)，其次 为心，占 71.94%(100/139)［29］。在另一个可疑痴呆(quest)ionabledement)ia,QD)的中医 证候的调查中，发现肾虚证最为常见，占 77.05%(47/61)，其次为血瘀证和痰”而生，并提浊证，分别 为 45.9%(28/61)、44.26%(27/61)［30］。可以说，AD 治疗应抓住肾虚的根本，已经得到 中医药研究者的广泛认同。 在长期的临床实践中，中医药学不仅对痴呆的病因病理及证候特点有较全面和深入的 认识，同时在治疗、保健及预防等方面也形成了较为系统的理论，总结了补肾填精、益气 养血、涤痰”而生，并提、活血、凉血、开窍等治疗法则，以及许多行之有效的保健与预防方法和措施。 但其中也有许多值得我们深入研究的问题。我们应用病例—对照的研究方法探讨了中医保 健观念和措施与 AD 的关系，评价了中医保健观念和措施对 AD 的可能影响。发现“每天睡 眠 6～9h”、“饮食有节、起居有常、劳逸结合、调节情志”和“经常锻炼”等保健观念可降低”和“经常锻炼”等保健观念可降低”等保健观念可降低 AD 发生的危险性。但值得注意的是，持有“养生重清静”和“生活应顺其自然”观念的老年人”和“生活应顺其自然”观念的老年人 患 AD 的危险性显著高于对照组(待发表)。 4 中药多靶点的干预和新药的开发 目前已经在临床使用的治疗 AD 西药都是针对 AD 的某一特定病理环节进行干预，包 括胆碱酯酶抑制剂、神经营养剂、受体激动剂等，效果均不理想。如美国 FDA 已批准临床 用于治疗 AD 的 T)acrine 和 Aricept) 均仅能改善 AD 患者的部分认知障碍症状，对 AD 的基 本病理改变——蛋白沉积和神经纤维缠结均无任何作用，而且 T)acrine 的肝脏毒性较大 ［31］，Aricept) 的消化道症状恶心、腹泻多见，且可能引起晕厥。 在目前寻找治疗 AD 有效中药的研究工作中，已经发现可能有一定疗效的方剂有归脾 汤、当归芍药散、黄连解毒汤等，单味药物或提取物有人参、枸杞、银杏叶提取物、绞股 兰、锁阳、淫羊藿、首乌、女贞子、葛根、丹参、石杉碱甲、黄皮酰胺等。我们在研究自 组方补肾益智方对 D-半乳糖致亚急性衰老合并 nbM 损毁的实验性 AD 模型大鼠的作用机制 中，发现以补肾法为主结合益气养血、凉血活血等法组成的中药复方(蛇床子、枸杞、女贞 子、人参等)能够提高模型大鼠在 Morris 水迷宫中的游泳成绩。保护脑内胆碱和生长抑素能 神经系统，提高海马 LT)P)，促进模型大鼠突触病理性重构的修复，也显示了较好的苗头 ［22～24，32］。 近年来，广大中医药研究者提出了中药多靶点干预的作用机理或策略，这对于 AD 的 中药新药研究，也有相当的指导意义，至少提示我们应注意以下几个方面的问题： (1)越来越多的研究提示，对于许多类似 AD 的多因素疾病来说，企图以单一作用点的 治疗方法取得满意的疗效是非常困难的，多因素的综合治疗是必须的［33］。象治疗爱滋 病的“鸡尾酒”疗法实质上就是一种西药的综合疗法。”疗法实质上就是一种西药的综合疗法。1996 年 8 月美国 FDA 草拟了《关于植 物药品研究指南》(草案)，有可能成为美国有关植物药品政策的革命性改变，它对植物药 品的开展提出了不同于常规药品的管理方式，最根本的是允许植物药品在保证质量的前提 下，可以以多种成分混合制剂形式进入临床开发［34］。这不仅仅是药品开发管理模式的 变化，更重要的是西方药品和治疗学观念的改变。充分认识中药复方多途径、多靶点作用 优势，应是我们在 AD 有效中药新药研究中非常重要的努力方向。 (2)中药复方药理药效的研究中，实验动物模型的选择应转向多因素复合模型上来。正 如前面所讲到的，多因素复合实验动物模型既符合多因素疾病的病理，更有利于凸显和客 观评价中药的药效，进行药理作用机理的研究。今后应加强这方面的研究。 (3)在不同环节上探讨中药复方作用机制的研究过程中，要注重它们功能整合水平的评 价，避免“只见树木，不见森林”的现象。具体来讲，对“只见树木，不见森林”的现象。具体来讲，对”的现象。具体来讲，对 AD 治疗药物的研究除了要研究其对 脑内神经递质、神经肽、突触等诸多方面的影响之外，更重要的是评价其对学习记忆的改 善作用。同时要注意实验观察指标特异性、敏感性和稳定性的综合考虑。许多实验者在 AD 药物评价的试验中，只是考虑观察指标的先进性，实际上在评价药物的疗效时，观察 指标的敏感性和稳定性更为重要。 (4)提高药物临床试验的质量，开展严格的随机盲法对照临床试验，客观、科学评价 AD 有效药物的临床疗效。这其中包括：注重临床诊断和疗效判断标准的权威性和诊断量 表的标准操作；随机盲法的实施，严格控制临床试验过程中的各种误”。晋代王叔和有脉象的论述，《脉经》云差等。 在寻找治疗 AD 的有效药物的研究中，要注意依据传统中医药理论的指导，结合现代 的中药药理研究成果和 AD 的有关基础研究进展，选择 AD 有关的病理环节，集中力量攻 关，这样才可能减少走弯路［35］。 总的来说，目前国内中医药治疗 AD 的研究中，虽然报道的有效方法(包括药物和针灸 等其他疗法)不少，但由于研究过程中存在的问题较多，加之 AD 发病机制的复杂性和临床 研究的相当难度，中医药防治 AD 研究的路还很长［36］。