多发性骨髓瘤治疗研究论文

【摘要】目的：观察益肾活血饮联合沙利度胺治疗难治复发多发性骨髓瘤的近期疗效。 方法：25 例难治复发多发性骨髓瘤患者随机分为中西医结合组 15 例和西药组 10 例。西药 组口服沙利度胺 100mg,每晚 1 次，中西医结合组在口服沙利度胺的基础上加服中药益肾活 血饮，共治疗 6 个月。结果：中西医结合组 15 例中，完全缓缓解 1 例，部分缓解 8 例，稳 定 4 例，进展 2 例，总有效率 60％。西药组 10 例中，完全缓解 1 例，部分缓解 3 例，稳 定 1 例，进展 5 例，总有效率 40％。中西医结合组临床疗效优于西药组（P＜0.05）。与 治疗前比较，两组治疗后血清血管内皮生长因子（VEGF）水平均明显下降，但中西医结 合组的作用更强（P＜0.05）。结论：益肾活血饮联合沙利度胺治疗难治复发多发性骨髓 瘤疗效较好，且有降低血清 VEGF 水平的作用。 【关键词】多发性骨髓瘤益肾活血饮沙利度胺 VEGF 多发性骨髓瘤为恶性浆细胞疾病，属于血液肿瘤，其发病率逐年上升，以贫血、骨痛、 肾功能衰竭为主要表现。骨髓瘤细胞容易产生耐药导致疾病难治及复发，化疗或骨髓移植 乃至分子靶向治疗的疗效均有限，中位生存期为 3 年。研究表明，骨髓瘤患者血清血管内 皮生长因子（VEGF）水平升高，与疾病的恶性程度及预后相关。笔者应用益肾活血饮联 合沙利度胺治疗难治复发多发性骨髓瘤，取得较好的疗效，报道如下。 1 临床资料 25 例为本院 2004 年～2007 年住院及门诊患者，均符合《血液病的诊断和疗效标准》 [1]中多发性骨髓瘤的诊断标准，拒绝或不具备条件进行化疗及干细胞移植，心肝肾功能正 常。排除病情危重，不配合治疗。25 例均为复治者，既往曾用 MP(马法兰、泼尼松)和 VAD(长春新碱、阿霉素、地塞米松)等不同方案多疗程化疗但未缓解或缓解后复发。按 3∶22 随机分为中西医结合组 15 例，男 9 例，女 6 例，年龄 62～78 岁，中位年龄 67 岁；病程 9 个月～2 年，中位病程 13 个月；IgG 型 11 例，IgA 型 4 例;ⅡⅡ 期 2 例，Ⅲ期期 13 例。西药组 10 例，男 6 例，女 4 例，年龄 59～79 岁，中位年龄 68 岁；病程 10 个月～2 年，中位病 程 14 个月；IgG 型 7 例，IgA 型 3 例；Ⅱ期期 1 例，Ⅲ期期 9 例。两组一般资料比较无显著性 差异，具有可比性。 中医辨证标准参照《中药新药临床研究指导原则》[2]相关标准拟定。中西医结合组 15 例中肾虚血瘀型 13 例，肾虚湿热型 2 例。 2 治疗方法 西药组给予沙利度胺 1 次 100mg，1 天 1 次，晚上口服；中西医结合组在西药组治疗 基础上加服益肾活血饮加减。组方：淫羊藿 30～45g，补骨脂 20～30g，黄芪 20～30g， 田七 10g，甘草 6g。肾虚血瘀型患者服用基础方，肾虚湿热型患者基础方加知母、黄柏各 10g。1 天 1 剂，水煎分 2 次服，共 6 个月。 观察指标:治疗前后观察临床表现变化，血常规、24 小时尿蛋白定量、肝肾功、血清 钙、蛋白电泳、血清单克隆免疫球蛋白（简称 M 蛋白）、骨髓象，常规头颅、胸部和骨盆 X 线摄片。 VEGF 检测：采用双抗体夹心 ELISA 法，VEGF 测定试剂盒购自深圳晶美生物工程有 限公司。 统计学方法：采用 t 检验。 3 治疗结果 3.1 疗效标准参照文献[1]的疗效评定标准。完全缓解：症状消失，M 蛋白消失，骨髓 象及其他指标正常，溶骨病变没有发展。部分缓解：M 蛋白下降＞50％，溶骨病变没有发 展。进展：M 蛋白增加＞25％，增加的绝对值＞5g/L，骨穿浆细胞数增加＞25％，同时增 加的绝对值＞0.1。稳定：未达部分缓解，但也不符合进展者。总有效率为完全缓解率加部 分缓解率。 3.2 临床疗效中西医结合组 15 例中，完全缓解 1 例，部分缓解 8 例，稳定 4 例，进展 2 例，总有效率 60％;Ⅱ随访 1 年以上，失访 3 例，6 个月内复发 1 例，生存超过 2 年 2 例。 西药组 10 例中，完全缓解 1 例，部分缓解 3 例，稳定 1 例，进展 5 例，总有效率 40％;Ⅱ随 访 1 年以上，失访 2 例，死于严重肺部感染 1 例，6 个月内病情复发 3 例，生存超过 2 年 1 例。中西医结合组总有效率高于西药组（P＜0.05）。 3.3 对 VEGF 的影响中西医结合组治疗前血清 VEGF 水平为 507.06±38.14ng/L，治疗 后下降至 165.12±31.51ng/L，治疗前后比较，差异有显著性意义(P<0.01)。西药组治疗前 血清 VEGF 水平为 568.17±49.56ng/L，治疗后下降至 195.12±23.42ng/L，治疗前后比较， 差异有显著性意义(P<0.01)。两组治疗前 VEGF 水平比较，差异无统计学意义 （P>0.05），中西医结合组治疗后 VEGF 水平较西药组明显降低（P<0.05）。 3.4 不良反应西药组出现便秘、嗜睡、纳减 5 例，合并深静脉血栓形成 1 例。中西医结 合组未出现明显的副作用。 4 讨论 多发性骨髓瘤多发于老年人，病机以肾虚血瘀为主[3]。肾主骨生髓，肾虚则骨、髓失 养，而骨蚀、贫血，邪伏骨髓，久而不去则为瘀，故骨痛或身痛。治疗以益肾活血为主， 骨髓瘤患者因高黏血症，易于出血，故用药不可过于温燥而伤阴动血；但也不能过于滋腻 碍胃而不利于脾胃运化谷气及药气。益肾活血饮中淫羊藿性味辛甘温，功擅补肾助阳，祛 风除湿。《草本备要》言其“补命门，益精气，坚筋骨，利小便”，性温而不燥，助阳而不 伤阴；补骨脂性温，味辛、苦，补肾助阳，纳气止泻，有抗肿瘤的功效；黄芪为益气生血 之要药，又可健脾而助其行谷气及药气；田七又称为“参三七”，活血而不动血，止血而不 留瘀，且兼补气；甘草调和诸药。统观全方，补肾以扶正驱邪、强骨生髓，活血而通络生 新、通脉化瘀。 沙利度胺由于其抗血管新生的作用而应用于难治复发骨髓瘤的治疗，沙利度胺联合马 法兰及地塞米松口服已作为一线方案用于老年多发性骨髓瘤的治疗，但沙利度胺有很多副 作用，如嗜睡、便秘、骨髓抑制、头晕、腹胀、皮疹、深静脉血栓等，患者常因难以耐受 而中断治疗。本组结果显示，益肾活血饮联合沙利度胺可以提高疗效，减少副作用。 VEGF 不仅促进血管内皮生长，为骨髓瘤细胞提供氧气和营养，还直接促进骨髓瘤细 胞的增殖，在骨髓瘤病情发展中起重要作用。益肾活血饮联合沙利度胺能降低难治复发多 发性骨髓瘤患者的血清 VEGF 水平，且作用优于单用沙利度胺。 【关键词】干燥综合征肝郁辨证论治 干燥综合征(sjogrensyndrome,SS)是一种以外分泌腺受损为主的系统性自身免疫性疾 病。干燥综合征患者最突出的损伤和最早受累的部位为唾液腺、泪腺，主要表现为口干、 眼干。我国 SS 的患病率为 0.33%～0.77%。近年来，经浙江省中西医结合医院风湿科确 诊的风湿病患者中，SS 患者人数仅次于系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎，位居第三。但 由于许多医生对该病认识不足，再加上该病早期口眼干症状易被忽视，因而常被漏诊、误 诊。陶筱娟主任临床观察到，有相当一部分 SS 患者表现肝气郁结和瘀血征象，以疏肝解 郁和活血化瘀法治疗取得了较好的疗效，现将其治疗干燥综合征的经验介绍如下。 1 病机探讨 1.1 以肝肾阴虚为本本病发病以中年以上女性居多。女子六七肾气当衰，若先天禀赋 不足，或素体肝肾阴虚，加之后天经孕产乳之苦，可致津亏血耗而成阴虚血弱之体。在中 医基础理论中，肾主水生精，肾阴亏损则津不上承，口干咽燥。肝肾同源，肝主藏血，肝 开窍于目，肝失濡养，目失濡润则双目干涩，视物模糊，月经亏少或闭经。肝主筋，肾主 骨，肝肾之阴不足，筋骨失于荣养则关节疼痛，屈伸不利。《类证治裁》云：“燥有外因、 有内因……因于内者，精血夺而燥生。”提示肝肾精血亏虚是内燥的根本[1]。干燥综合征患 者舌苔、脉象多表现为舌质红、少苔或无苔、舌干燥有裂纹、脉细数，这些均为阴虚之表 现。 1.2 因郁致瘀，因瘀致燥女子以肝为先天，肝为藏血之脏。如血虚阴亏之体，复加情 志郁结，气机不畅，可致气滞血瘀;Ⅱ或气郁肝火，灼伤津液，形成津亏郁热血瘀。瘀血形成 之后，可阻碍气机升降，使津液敷布失常。津液在人体属阴，起滋润濡养作用，其散布于 体表能润泽皮肤毛发，其流注于体内能滋灌五脏六腑，其注入孔窍能濡养眼耳口鼻诸窍， 其流注于筋骨关节能使之柔润滑利。瘀血内停，津液敷布失常，脏腑不荣，机体失润，则 燥病乃成。正如《血证论》曰：“瘀血在里则口渴……内有瘀血故气不得通，不能载水津上……内有瘀血故气不得通，不能载水津上 升，是以发渴……内有瘀血故气不得通，不能载水津上，名曰血渴……内有瘀血故气不得通，不能载水津上。”另一方面，瘀血化热，可进一步耗伤津液，加重口眼干燥症状。 干燥综合征患者临床表现为皮肤结节性红斑或紫癜样皮疹、雷诺氏征、肌肤甲错、两目黯 黑、女子经血瘀滞、关节肿痛不移、舌质紫黯或有瘀斑、脉细涩，此皆为瘀血阻络的表现 [2]。 2 治疗大法 《素问·至真要大论篇》有“燥者濡之”的治疗原则。《丹溪心法》亦云：“燥结血少，不 能濡泽，理宜养阴。”所以本病治疗上以滋阴救液为大法，再根据病因病机的不同施以活血 化瘀、益气养阴、阴阳双补等治法。 3 辨证论治 3.1 阴液亏虚型症见口干唇燥，饮水不解，咽干，鼻腔干燥，吞咽干性食物需水送服， 唾液量少，眼干涩少泪，视物模糊，大便秘结，舌干红少苔，脉细数。治宜滋阴救液以治 其本。偏于肝肾阴虚者，用杞菊地黄丸合一贯煎加减;Ⅱ偏于脾胃阴虚者，用益胃汤合玉女煎 加减;Ⅱ偏于肺胃阴虚者，用百合固金汤合益胃汤、玉女煎加减[3]。肝阴不足，阳亢火盛，选 加当归、生地黄、女贞子、旱莲草、炒枣仁、石决明、白蒺藜、青葙子、枸杞子、谷精草、 龙胆草等药物，以峻补肝阴，泻火潜阳。脾阴不足，胃火炽盛，可选加山药、白扁豆、黄 精、天花粉、石斛、麦芽、淡竹叶等药物，以养阴健脾，清泻胃火。肺阴不足，虚火旺盛， 可选加天冬、百合、生地黄、天花粉、阿胶、黄芩、知母、桑白皮、射干等药物，以清热 润肺，利咽止咳。肾阴不足，相火妄动，可选加熟地黄、山药、何首乌、女贞子、知母、 黄柏等药物，以填精补肾、滋阴降火[4]。 3.2 气郁瘀血阻滞型症见忧思郁怒、肝郁不舒，口眼干燥，但欲漱水不欲咽，肌肉关 节疼痛，肌肤甲错，皮肤结节红斑，舌紫黯或有瘀斑，脉细涩。方选四逆散、桃红四物汤 及血府逐瘀汤加减。四逆散具有疏肝理气，透达郁阳之功，在此用以疏肝养肝。桃红四物 汤具有养血活血的功用。血府逐瘀汤具有活血祛瘀、行气止痛的功用。《血证论》曰:“有 瘀血，则气为血阻，不得上升，水津因不得随气上升”，说明血瘀内停、气机受阻、水津不 布是瘀血致燥的病机所在。活血化瘀可使瘀去血活，气机调畅，津液畅达，“瘀去则不渴……内有瘀血故气不得通，不能载水津上” (《血证论》)。肝郁明显者，可加用青皮破气行气。瘀滞丛生可加用一些虫类药，如水蛭、 地龙、地鳖虫等，以期瘀去络畅，津液流通，燥亦荡然无存[5]。但因虫类药大多有毒，且 有耗气伤阴之弊，临床用量宜轻，不宜久服。 3.3 气阴两虚型症见口、眼干燥，气短，倦怠乏力，舌淡而干,少苔，脉沉弱无力。治 宜益气养阴生津。方选补中益气汤合沙参麦冬汤[6]。《类证治裁》云：“燥有外因、有内因， 因于内者，精血夺而燥生”，提示精血亏虚是内燥的根本，认为内燥之质以阴虚津亏为本， 阴虚津亏之源则在于之精血不足。“精血同源”，失血亦失津，又因“气为血之帅，血为气之 母”，治当益气生津，补阴养血。常用药物为黄芪、炒白术、党参、炒当归、白芍、冬虫夏 草、山药、西洋参、甘草。 3.4 阴阳两虚型症见口、眼干燥，畏寒肢冷，小便清长，夜尿频多，气急胸闷，面色 萎黄，舌红或淡少津，脉沉细。治宜滋阴补阳，益肾固摄。方选桂枝汤或小建中汤。部分 干燥综合征病人因素体阴阳俱亏，或病延日久，阴损及阳，或年老体虚，而呈现阴阳两虚 的表现[7]。治疗应在滋阴补液的同时温补肾阳，阴阳双补，阳气充沛方可推动血液循行、 津液输布，同时也可以起到反佐的作用。然选药须防温燥伤阴，宜选用肉苁蓉、淫羊藿、 补骨脂、鹿角胶等温润之品。 4 病案举例 女性，48 岁，10 年前出现眼睛发痒，伴眼干，外院诊为“结膜炎”，予对症处理，效不 佳。当时伴口干，查 RF 阳性，ANA(+),抗 SSA 抗体(+)，诊为“干燥综合征”，予中药治疗， 仍有口干、眼干;Ⅱ6 年前开始服用“雷公藤多苷片”10mg1 天 3 次，治疗半年，症状无明显改 善，因停月经而自行停服雷公藤多苷片;Ⅱ4 年前出现牙齿逐渐脱落，未予特殊治疗。2007 年 5 月来本院查血 ANA(+)滴度为 1：3200,抗 SSA 抗体(+)，抗 SSB 抗体(+)，行胸部 CT 检 查未见异常。2007 年 6 月行唇腺活检示间质内多量淋巴细胞浸润，予帕夫林治疗，为进一 步治疗于 2007 年 6 月 18 日来本科住院。入院诊断为“原发性干燥综合征”，予强的松片 20mg，1 天 1 次，帕夫林 0.6g，1 天 2 次。 患者于 2007 年 7 月 13 日来陶主任专家门诊首诊，测血压为 120/84mmHg。诉出院后 感手足心热，寐劣，眼干，无口干，舌质淡红，苔薄白，脉沉细。证属肝肾阴虚型，治以 滋补肝肾，养阴生津。组方：白芍 15g，南沙参 15g，桔梗 12g，天花粉 15g，柴胡 6g， 北沙参 15g，石菖蒲 15g，淮山药 30g，百合 30g，淡竹叶 10g，枳壳 6g，枸杞子 15g，女 贞子 30g，白蒺藜 15g，甘草 3g。14 剂，水煎服。次诊患者诉寐已佳，口干不甚，无眼干， 舌质淡红，苔薄白，脉沉细，再予上方 14 剂，水煎服。此后，患者按时门诊复诊，中药在 原方基础上随症加减。2 个月后患者口眼干燥症状明显改善，一般症状消失，查血 ANA(+)，颗粒型+纺锤体抗体型，滴度 1：3200,抗 SSA(RO)抗体(+)，血常规())，血沉正 常，血免疫球蛋白())，血超敏 C 反应蛋白())，血 RF()),血抗“O”())，血清蛋白电泳())。患者 一直门诊随诊，病情稳定。