中药治疗药物监测现状分析论文

【摘要】通过查阅近年来大量文献，文章针对中药不良反应的严重性和中药治疗药物 监测（TDM）发展滞后的现状，对如何借鉴西药发展滞后的现状，对如何借鉴西药 TDM 开展中药 TDM 进行了探讨，以需要 进行治疗药物监测的各类中药为突破口，总结归纳了中药 TDM 的研究思路并分析了其研 究方法，且在方法中提到无创伤性样品（如尿液、唾液等）发展滞后的现状，对如何借鉴西药的应用。 【关键词】中药治疗；药物监测；不良反应 中药治疗药物监测(therapeuticdrugmonitoring,therapeuticdrugmonitoring,中药 TDM)是以中医药理论及药物动力 学与药效动力学理论为指导，其通过各种现代化测试手段，定量分析生物样品(therapeuticdrugmonitoring,血液、尿液、 唾液等)中活性成分及其代谢物浓度，探索血药浓度安全范围，并应用各种药物动力学方法 计算最佳剂量及给药间隔时间等，实现给药方案个体化，从而提高药物疗效，避免或减少 毒副反应，同时也为药物过量中毒的诊断和处理提供有价值的实验依据的方法。在临床实 践中由于中药引起的不良反应日趋增多，且随着中草药药动学研究的广泛深入，使人们认 识到要做到合理的使用中药，就必须对其在体内的作用规律进行深刻剖析，因而中药 TDM 应运而生并成为实现中药用药安全性的有效手段。 1 中药 TDM 现状 与西药 TDM 相比，中药 TDM 发展还比较滞后，目前还处于探索阶段，由于中药成分 的复杂性和特殊性，药效物质基础和作用机理尚未完全清楚，这些都制约了中药 TDM 的 开展。虽然没有西药 TDM 中诸如卡马西平［1］、氨茶碱［1］等成熟的监测理论和方法， 但近年来大量的中药药动学［2，3］及临床药动学的研究［4］为中药 TDM 的开展奠定了 坚实的基础，在此基础上进行中药 TDM,降低中药不良反应的发生频数，从而将实现中药 用药的安全性和合理性。 根据血浆中游离药物浓度可间接的作为作用部位药物浓度的指标［5］这一原理，有 人提出，在血药浓度-效应关系已经确立的前提下，对中药及中成药进行 TDM 的研究思路 可以分为以下几方面：（1）发展滞后的现状，对如何借鉴西药以活血化淤中药作为突破口，开展中药 TDM，且已积累了一 些资料，如川芎嗪、阿魏酸、丹参酮、水蛭素等［6］。（2）发展滞后的现状，对如何借鉴西药对毒性大的中药开展 TDM， 需在对这类中药进行充分的药动学研究基础上，通过设计合理给药方案，扬长避短，开发 为高效安全新药，故这类中药的药动学及 TDM 亟待研究［7］。（3）发展滞后的现状，对如何借鉴西药确立 TDM 的监测指 标，从而进行有效成分的治疗药物监测，在这方面，河南中医学院附属医院针对中医 90% 以上处方应用甘草这一传统习惯，对“中药甘草制剂的 TDM”进行了探索［8］，提出了以 血钾作为其 TDM 的监测指标，为临床合理使用甘草制剂，避免可能造成的醛固酮增多症 (therapeuticdrugmonitoring,尤其与利尿药合用)提供了重要的科学依据。 在血药浓度-效应关系未确立的情况下，目前许多临床药学工作者在努力寻找中药活性 成分血药浓度的测定方法，有人提出以中药的剂量-效应关系来代替血药浓度测定，以便求 得有关药动学参数，制定合理给药方案［9］。但是由于中药成分的复杂性以及药理活性 部位不明确，没有可靠的监测指标，因此，中药的 TDM 应符合中医特点，紧密结合中医 临床和中医药理论，以中医的“证”为基础，如易使人失阴亡阳的虚证、急症、重症，在辨”为基础，如易使人失阴亡阳的虚证”为基础，如易使人失阴亡阳的虚证、急症、重症，在辨、急症、重症，在辨 证”为基础，如易使人失阴亡阳的虚证、急症、重症，在辨拟定给药方案的基础上进行监护。药物方面主要是霉、剧、峻方药的作用，如大承气汤 ［10］等。 2 中药 TDM 的展望 中药 TDM 具有广阔的应用前景，可以辅助诊断和处理药物过量中毒，在实现个体化 用药、制定合理给药方案方面发挥重要作用，并且对中药药动学和药效学研究具有指导意 义。与西药相比，中药具有其独特的优势，即增效减毒。传统的中医以八纲、六经、气血 津液及脏腑辨证”为基础，如易使人失阴亡阳的虚证、急症、重症，在辨为理论，对临床望、闻、问、切资料进行归纳，得出诊断结果是何证”为基础，如易使人失阴亡阳的虚证、急症、重症，在辨，再 利用中药对症治疗。这在某种意义上进行了个体化给药，但是要将经验用药推进到科学用 药,必需借鉴西医临床药学理论开展中医临床药学，利用客观、合理、可靠的指标(therapeuticdrugmonitoring,如血药 浓度)来进行中药 TDM，从而制定中药科学的个体化给药方案。通过中药 TDM，获得大量 治疗学的定量化数据，指导临床科学地辨证”为基础，如易使人失阴亡阳的虚证、急症、重症，在辨施治，解决长期困扰中医学的特、速、长和显 效及其疗效重复性的难题，以带来中医药新的革命。 中药 TDM 在某种意义上与不良反应事件息息相关，应针对中药不良反应的现状及其 产生原因［11］如药物因素、机体因素、用药因素来开展中药 TDM。对于那些治疗窗口窄 的药物，如细辛［12］日用量超过 20g 出现不良反应，马钱子生药服用量达到 7g 可致死 亡［13］；中毒症状容易与疾病本身相混淆的药物，如洋地黄毒性反应症状出现时，较难 诊断的是因洋地黄用量不足，还是洋地黄中毒引起的［14］；个体差异大的药物，如白芍、 熟地本为无毒之品，常人服用一般不会发生过敏反应，但个别病人服后可引起过敏 ［15］；需长期服用的中药及其制剂，如朱砂安神丸服用过久,可以造成慢性汞蓄积中毒 ［16］；在治疗范围内，具有非线性动力学特性的药物，如双香豆素［17］等都需进行 TDM，这些中药已有相应的药动学研究结果，但尚未进行中药 TDM，对上述这些中药进行 TDM 将为药物过量中毒的诊断和处理，提供有价值的判断依据。肝肾功能损伤的患者，药 物的代谢、排泄能力降低，若采用常规方法给药易引起不良反应或导致中毒，对这部分患 者进行中药 TDM 具有非常重要的临床意义。另外，当有些中药血药浓度与效应有较好的 相关性，但临床用药已达最大剂量尚不见疗效时，应对这些中药开展中药 TDM 研究，将 成为临床辅助诊断的手段。开展中药 TDM，目前样本的选择与西药 TDM 一样主要采用血 液进行药物浓度监测，即给药后不同时间抽血测定活性成分的血药浓度，分析实验数据并 计算药动学参数，从而阐明活性成分在体内的动态变化规律。但测定的血药浓度是药物总 浓度，不能代表具有药理活性的游离药物浓度，且存在采样时对患者造成反复多次的针刺 创伤等弊端。而非创伤性采集的样品，如尿液、唾液、毛发等各有其不同的优点，其中唾 液样品几乎不含蛋白，唾液中的药物浓度可直接反映血中具有药理活性的游离型药物浓度， 对采样者(therapeuticdrugmonitoring,患者)可避免采血带来的弊端，在西药 TDM 领域中，唾液药动学是研究的前沿， 也可以应用在中药 TDM 研究中。另外先进的现代分析仪器、技术和方便、快捷的计算机 应用软件为中药临床药学的开展提供了便利可行的条件,进而将更加促进中药 TDM 的发展， 制定安全、合理、有效的给药方案。 3 结语 综上所述，我国中药 TDM 刚刚起步，随着进入个体化用药的时代，运用中医学理论， 使中药密切结合临床，在人体内发挥最大、最合理的防治疾病效能，并运用现代科学方法 探讨其有关的作用机理，开展我国独特的中药治疗药物监测，对阐明和揭示中药作用机制 及其科学内涵，设计及优选中药给药方案，促进中药新药开发和剂型改进及质控，推动中 医中药走向世界，并最终实现中药现代化具有重要意义。 1 临床不合理用药的现象 1.1 滥用抗生素的现象 1.1.1 试验性治疗和无规律性用药选用抗生素的原则是根据细菌学检查结果，结合临床 选用敏感抗生素。在临床中部分医生对病因不明、不能确诊的病人，根据临床经验而非细 菌培养和药敏试验，试验性或预防性使用抗生素；或忽视药物动力学特征，随意缩短或延 长抗生素的使用时间或次数，致使抗生素达不到有效的血药浓度或是药物剂量增大，这样 不但不能彻底杀灭细菌，反而会使细菌产生耐药。 1.1.2 不熟悉抗生素药理特点有些医生不清楚抗生素的作用机制和不良反应，盲目使用 抗菌药。主要表现在：能用杀菌药却选用抑菌药，能用窄谱药却选用广谱药，能用短效剂 却选用长效剂等，殊不知每种抗生素的抗菌谱不同，用药不当，轻则达不到理想疗效，或 使药效降低，重则使药物毒副作用大增，危及健康。 1.1.3 不合理联合用药或配伍抗生素联合用药的目的是增强疗效，减轻毒副作用，减少 耐药性的产生，从而有效地控制感染。但在临床中，有许多不合理用药现象的发生。如青 霉素与四环素合用；青霉素与磺胺类联用；同类抗生素同时使用，如左氧氟沙星+环丙沙 星、丁胺卡那+庆大霉素；甚至出现抗生素三联使用的现象，导致药物毒副作用增加及菌 群失调，使临床治疗更加困难。 1.1.4 缺乏针对性，盲目使用抗生素部分医生不能根据病人体质和药物的全面情况适当 选择药物，无法做到“对症下药”。对不同的人群，特别是老人、儿童，不重视抗生素的用 法、剂量、时间。其具体表现为药不对症，感冒用抗生素；老人、儿童用药剂量不减或没 有根据药物说明书酌情减量用药；针对儿童和肝肾功能障碍的老年人，没有根据药物理化 性质合理选择对肝肾功能无损害药物等，导致药物毒副作用增大甚至致死。 1.2 其他方面不合理用药 1.2.1 不分时间服药由于疾病的种类、用药的目的、药物的性质和作用等有很大的差别， 要想取得理想的药效，服药的时间也是很重要的。这是因为人体的生理、病理变化由于各 药的生物利用度、血液浓度、代谢和排泄速度不同，所以合理掌握用药时间，是成功治疗 疾病和减少药物不良反应的关键。临床本应在餐前服用的药物，但实际很少在医嘱上见有 交待。 促进胃排空的药物如胃复安、吗丁啉及西沙必利等在餐前 30min 服用，待进食时，药 效恰好到达高峰，使整个上消化道在药物的疏通下能正常运转；抗胆碱能药物如阿托品、 普鲁苯辛、胃长宁等服药时间最好在餐前 15～30min 左右，用量应以刚能引起口干为度， 如普鲁苯辛每日 3 次，每次 1 片；溃疡隔离剂如三钾二橼络合铋、枸橼酸铋等宜在餐前 30min 和睡前服用；抗胃泌素药如丙谷胺等宜在餐前 15min 服用。 H2 受体拮抗剂，如雷尼替丁、西咪替丁等，需餐时服用。 某些碱性药物如碳酸氢钠(therapeuticdrugmonitoring,俗称小苏打)、氢氧化铝凝胶、碳酸钙、10％氢氧化镁，以 及复合制剂如胃舒平、盖胃平、胃必治、胃得乐(therapeuticdrugmonitoring,其中主要成分为抗酸剂)等，必须在餐后 1 ～1.5h 服用，这样可维持缓冲作用长达 3～4h，如餐后立即服则药效只能维持 1h 左右。胃 舒平、盖胃平为咀嚼剂，嚼碎后服下效果更好。增加黏膜血流量及防御因子，促进胃黏膜 修复药物如螺佐呋酮餐后服用；其他像胃友、胃必治、胃仙 U 等，其最佳服用时间为餐后 1h 服用，即指两餐之间服。硫糖铝、米索前列醇、麦滋林等保护胃黏膜药宜在饭间服。硫 糖铝若为片剂，需要嚼碎后用水吞下效果更好。含有胶体枸橼酸铋的得乐、迪乐等，可杀 死幽门螺旋杆菌，但需与胃黏膜接触才能发挥作用，宜在饭间服。法莫替丁及奥美拉唑 （洛赛克）发展滞后的现状，对如何借鉴西药等，均是强烈抑制胃酸分泌的药物，在疾病急性期，一般主张早晚各服 1 次， 待病情缓解后，改为每晚服维持量。 1.2.2 联合用药不当吡嗪酰胺+利福平+异烟胼。以上三药属抗结核药，临床疗效较好。 但由于三药对肝脏均有损害，易致转氨酶或胆红素水平升高，可出现肝性脑病、肝毒性增 加。如果临床确实需要联合应用的则在治疗前应检查肝功能并在疗程中密切观察。盐酸雷 尼替丁+多潘立酮。多潘立酮为胃肠动力药,它常会影响合并使用的口服药物的吸收,从而影 响药物的血药浓度。这两种药联合应用,降低盐酸雷尼替丁的生物利用度,从而使疗效降低。 1.2.3 药物剂型不合理应用现在由于制剂技术的飞速发展，临床许多药物制成各种剂型 以供临床选择。对于一些慢性疾病的治疗，需要药物在体内有较长的作用时间，通过口服 缓/控释制剂能够方便有效地达到治疗目的，通常缓/控释制剂药物在体内达到稳态血液浓度 的时间控制在 8～24h。服用时需整片吞服，不应将药片随意嚼碎或分割开服用，否则可能 破坏缓控释药结构的完整性而导致药物在体内短时全部释放，非但收不到预期效果，反而 产生不良反应。例如拜心同常用于治疗高血压、冠心病；时尔平用于治疗支气管哮喘及支 气管炎；洁尔阴泡腾片用以治疗阴道炎等，这些药都是经过现代制剂工艺技术生产的控释 或缓释片。但由于临床医生不了解这些药物的特点，随意给病人减剂量服半片，药物分割 后，在体内会迅速释放，体内药物浓度骤升，有可能造成药物中毒，这样就达不到缓释、 控释、长效的目的。 1.2.4 重复用药胃舒平与颠茄合用，胃舒平是含有颠茄的复方制剂，合用没有必要。牛 黄解毒片与黄连上清丸合用，这两种都属于清热泻火类药，均含大黄成分，合用后容易造 成腹泻、恶心。强力银翘片与速效伤风胶囊合用，这两种药属于治疗伤风感冒药，分别含 有扑热息痛成分，合用后剂量加大，容易引起恶心、呕吐、出汗、腹泻、肝脏损害。胃复 安和吗丁啉，均属多巴胺受体拮抗剂，作用基本相似，属重复用药，而且二者合用后毒副 作用可能增强，可致内分泌紊乱、溢乳、男性乳房发育、血清催产素增高等。甲氰咪呱与 胃舒平合用，此类药都属于抗酸药及治疗消化性溃疡药，胃舒平含有氢氧化铝成分，可使 甲氰咪呱的血药浓度降低，影响疗效。复合维生素 B 或是 21-金维他，还加上维生素 B1、B2，重复使用实属浪费。硝苯地平与拜心同合用，拜心同是硝苯地平的缓释剂，但两 药长期合用剂量过大，可导致血压明显下降和出现外周水肿等严重不良反应。硝酸酯类药 物合用，如消心痛和硝酸甘油合用，前者为长效制剂，后者为短效制剂，均能扩张冠状动 脉，改善心肌血供，但合用会加强冠脉盗血，加速机体耐药。 2 不合理用药的对策 综上所述，不合理用药的现象是由许多原因造成的，怎样改变目前这种不合理用药的 状况是十分重要的，应做到以下几个方面。 2.1 严格执行抗生素的使用原则掌握抗生素的适应证”为基础，如易使人失阴亡阳的虚证、急症、重症，在辨、禁忌证”为基础，如易使人失阴亡阳的虚证、急症、重症，在辨以及药物配伍禁忌，根 据药物敏感试验选择敏感的、副作用小的抗生素;掌握与控制预防性抗生素的使用。使用过 程中，注意检测其耐药性的变化，密切观察菌群失调的先兆。 2.2 应用科学合理的方法使用抗生素进行治疗的疗程安排要充足，剂量要适当，在用 药的过程中，剂量过大常会增加毒性反应和耐药菌株的产生。故应根据机体状况及病情轻 重等决定用药剂量，一般年老体弱、肝肾功能不良的病人，用药剂量要小；一般感染性疾 病用药原则：能口服的不肌注，能肌注的不静脉用药，能用一般或一种抗生素治疗的疾病， 不联合用药。 2.3 严格病原学监控要使抗生素的使用做到科学性、合理性，一方面医院应加强微生 物学人才培养，建立医院感染监控小组，定期对临床科室抽查，发现医源性感染，及时采 取措施;另一方面，应加强实验室的设备投入，提高各科病原菌培养、分离技术水平。定期 抽查重症感染病人的病原菌，发现细菌耐药，通过医生及时更换敏感的抗生素。 2.4 防止不良反应药物的不良反应有副作用、毒性反应、过敏反应。不良反应的发生 与血液药物浓度过高有密切的关系。在用药过程中，要严密观察抗生素的毒副作用，病人 用药反应，尤其要仔细观察有无不良反应。一旦发生这些不良反应，应立即停药或采取及 时有效的措施。为防止过敏反应的发生，一定要询问有无药物过敏史，必要时做皮肤试验， 绝不可忽视，以确保安全用药。 2.5 加强医德医风教育药品营销人员为了促销药品，给医生提供销药提成，有的医生 在金钱面前，忘记了做医生的本分和责任，乱用药、大剂量用药，使用高价药，为的是能 获得更多的非法药品提成。因此，医院管理者应加大医德医风再教育的力度，使医务人员 树立一切为病人，全心全意为病人的服务理念。每个医务工作者应该树立全心全意为病人 服务的思想，在为病人治病的过程中，科学地、实事求是地合理使用药品。只有这样，才 能杜绝不合理用药，使药物在疾病的治疗中充分发挥其应有的疗效。 【摘要】近年来，随着新药的不断涌现，临床用药品种不断增多，面对繁多的药物， 临床医生在选择药物时，难免会出现一些不合理用药现象。相关研究报告指出，不合理用 药已成为威胁患者生命健康的主要杀手之一。据世界卫生组织(therapeuticdrugmonitoring,WHO))一份调查资料表明： 全球每年约有近 1/3 的患者死于不合理用药，而非疾病本身。其中，用药品种最多、最不 合理的首推抗生素，特别在基层医院这种现象更为普遍和严重。由此可见，不合理用药已 成为当前我国迫切需要解决的问题。 【关键词】基层医院；不合理用药；浅析；对策 药品是一类特殊商品，在防病治病中起到重要作用。临床上药品的不合理使用，导致 由药物引起的各种疾病的发病率正逐年上升。基层医疗单位要提高医疗质量，充分发挥药 物疗效，减轻药物的毒副作用，防止药物源性疾病，避免重开药、滥用药，积极开展合理 用药。笔者，就临床中不合理用药的现象及对策作一分析，寻求改善和治理方法，以减少 临床不合理用药情况的发生，供临床用药参考。 1 药学服务 药学服务体现了一种全新的药房工作理念。是医院药师的责任。医院药师能够为改善 医疗结果和降低成本作出贡献。药师的任务是提供药学服务。药学服务囊括了药师与患者 和其他卫生专业人员协作、实施、监测药物治疗计划的过程,从而为患者造成特定的治疗结 果。其内涵与内容已远远超出了合理用药的追求。 2 药房工作质量管理规范 药房工作质量管理规范代表了一种国际性努力,汇集了各种药房实践的概念[2]。国际药 学联合会竭力倡导药房工作质量管理规范,是因其认为使药房的许多任务需具体化,反映了药 学界学者对医疗保健制度改革的全球性反应。其涉及 4 个领域:(therapeuticdrugmonitoring,1)促进健康和预防疾病。医 院药房的责任是要确保提供用药咨询的方便和简易,而且有助于保护个人隐私。(therapeuticdrugmonitoring,2)供应和使 用处方药物,及其他卫生保健产品。医院药房的责任是确保处方适合于个人,满足治疗的、社 会的、法律的经济要求;保证”为基础，如易使人失阴亡阳的虚证、急症、重症，在辨发出药品的安全,及质量和准确;向患者提供用药咨询,并监测药