抗肿瘤血管生成分析论文

1 中草药研究动态 1.1 去甲斑蝥素范跃祖等观察了去甲斑蝥素(NCTD)NCTD))对胆囊癌肿瘤血管生成的抑制作用 及其机制 NCTD) 可有效抑制、破坏胆囊癌肿瘤血管生成,进而抑制胆囊癌的增殖与生长。其 机制可能与 NCTD) 诱导血管内皮细胞凋亡、直接破坏血管内皮细胞、改变血管内皮细胞 PCNA/凋亡比、下调血管生成因子 VEGF、Ang222 和上调血管抑制因子 TSP、TIMP2 表达 有关［1］。 1.2 小檗碱小檗碱(NCTD)berberine)为黄连(NCTD)毛茛科植物)、黄柏等(NCTD)芸香科植物)植物的一种生 物碱,作为抗菌药已有悠久的历史。初步研究表明它在体内、体外对多种肿瘤细胞具有较强 的抑制和杀伤作用［2］。娄金丽等研究小檗碱对 bFGF 活化人脐静脉内皮细胞(NCTD)HUVEC) 增殖、细胞周期及细胞凋亡的影响,探讨其对肿瘤新生血管形成作用的机制。方法:MTTMTT 法 检测小檗碱对 bFGF 活化 HUVEC 的增殖作用;流式细胞仪检测用药后细胞周期的变化;激光 共聚焦扫描显微镜下观察药物对细胞形态、细胞内钙的影响;流式细胞仪检测小檗碱对细胞 凋亡的作用。结果:MTT小檗碱能明显抑制 bFGF 活化的 HUVEC 增殖,且存在剂量依赖关系;使 细胞在 G0G12G1 期的比例明显增多;使细胞核浓缩、甚至裂解成碎块,同时使细胞内钙增多;并 诱导活化 HUVEC 发生细胞凋亡。结论:MTT小檗碱可能通过将 bFGF 活化的 HUVEC 细胞周期 阻滞在 G0G12G1 期,抑制活化 HUVEC 的增殖;诱导活化 HUVEC 细胞发生凋亡等机制,阻止新 生血管形成,发挥其抗肿瘤作用［3］。 1.3 白藜芦醇白藜芦醇是广泛存在于葡萄、花生和多种药用植物中的一种多酚类化合 物，目前至少已经在 21 个科，31 个属的 72 种植物中发现了白藜芦醇。早期研究发现，白 藜芦醇具有保护心血管，调节血脂、抗病原微生物、护肝等多种生物学作用。自从 Jang2 等于 1997 年系统报道了白藜芦醇的抗肿瘤作用后，迄今已发现白藜芦醇能通过多种途径 抑制肿瘤细胞的起始，促进，发展三个阶段，而且可以抑制肿瘤血管形成。1.对内皮细胞 的作用，能够直接抑制血管内皮细胞的增生，迁移及诱导其凋亡，从而抑制血管的生成。 2.对血管生长因子及受体的调控，可以通过下调各种血管生成促进因子及受体的水平，近 而抑制血管的形成。3.对基质金属蛋白酶（MMP）的影响，白藜芦醇能够直接抑制的影响，白藜芦醇能够直接抑制 MMP22 的表达及活性，同时体外实验发现白藜芦直接抑制 HUVEC 细胞分泌 MMP22 溶解 明胶的活性，从而抑制细胞的生长，管形的形成.4.抗凝作用，研究表明，白藜芦醇可以通 过抗凝作用阻止血管的生成。5.对黏附分子的影响，白藜芦醇抑制肿瘤坏死因子（TNF）的影响，白藜芦醇能够直接抑制 激活的人 HUVEC 和人单核细胞产生 ICAM21 及 VCAM21，降低细胞之间的黏附能力。6. 对环氧化酶的影响，白藜芦醇使肿瘤组织环氧化酶 2（COX222）的影响，白藜芦醇能够直接抑制MRNA 的表达减少，从而 抑制肿瘤的血管的形成。7.对 INOS 的影响，研究表明白藜芦醇通过抑制巨噬细胞中脂多 糖诱导的 NF2KB 而减少胞质蛋白稳定的 MRNA 水平［4］。 1.4 姜黄姜黄主要活性成分是姜黄色素和挥发油,具有抗炎、抗氧化、降血脂和抗肿瘤 等多种作用。近年来,姜黄活性成分的抗肿瘤作用引起了广泛关注。姜黄素、脱甲氧基姜黄 素和双脱甲氧基姜黄素是姜黄中的三种主要色素,混称姜黄色素。李剑明等研究证明，3 种 姜黄色素单体能够抑制内皮细胞生长,表明抑制血管生成是其抗肿瘤的主要机制之一 ［5］。 1.5 逆癌酮以往研究发现丹参酮具有抗肿瘤作用。逆癌酮是以丹参酮为主要成分的中 药制剂。作者以逆癌酮对 A549 细胞系和 PLA280G11D) 细胞系恶性表型的逆转作用研究结果 表明,在体外状态下,逆癌酮可下调肿瘤细胞 VEGF、CD)44V6 的表达水平,上调 PLA280G11D) 细胞的 nm232H1 的表达水平。提示逆癌酮有抗肿瘤血管生成效应［6］。 1.6 海参实验研究证实,海参的活性成分具有抗凝血、抗肿瘤、增加免疫力及抗病毒等 作用。胡人杰等发现海参与可的松合用有极为明显的抑瘤增效作用。肝素与可的松合用具 有肿瘤血管生成抑制作用,而海参的化学结构、生物活性与肝素有相似之处,故推测海参与可 的松合用能抑制肿瘤血管生成［7］ 1.7 乌三颗粒乌三颗粒主要功效为益气养阴、软坚散结。石锦萍等进行了乌三颗粒对 肿瘤新生血管形成干预的研究。作者采用免疫组化染色法、病理彩色图像定量分析法,对小 鼠 S180G1 肉瘤组织进行了 MVD)、VEGF、bFGF 表达的检测。结果显示,乌三颗粒能明显下 调 MVD)、VEGF、bFGF 的表达,表明乌三颗粒对肿瘤血管生成有明显的干预作用,这可能是 乌三颗粒抗肿瘤的重要机制之一［8］。 1.8 人参皂苷 Rg23 人参皂苷 Rg23 是中药人参中的四环三萜皂苷,其分子式为 C24H72O13。研究表明,人参皂苷 Rg23 体外对小鼠腹水肝癌细胞(NCTD)MM1)、黑素瘤 B16FE7 细胞、人小细胞肺癌细胞(NCTD)OC210G1)和人胰腺癌细胞(NCTD)PSN21)的浸润具有较强的抑制作用。人 参皂苷 Rg23 对高转移性小鼠黑素瘤 B16FE7 细胞肺转移及 Balb/C 小鼠结肠癌细胞肺转移 具有抑制作用。其抗肿瘤转移机制与其抑制肿瘤细胞浸润、黏附和抗血管生成的活性有关 ［9］。 1.9 大豆异黄酮选用人乳腺癌细胞株 MCF27 裸鼠异种移植,探讨大豆异黄酮及其主要有 效成分金雀黄素对人乳腺癌细胞裸鼠移植瘤生长及其血管生成的影响,通过观测移植瘤的重 量、出瘤时间、成瘤率,同时,应用免疫组化技术观察 MVD)。结果显示,肿瘤组织内可见形态 不规则,且无明显管腔的新生血管,血管分布以肿瘤组织的边缘处为多见,各组微血管计数金 雀黄素组最少,出瘤时间及成瘤率各治疗组都明显减少,以金雀黄素组最为明显,其次是高黄 酮组和低黄酮组。根据实验可以看出,大豆异黄酮的主要有效成分金雀黄素能减少肿瘤血管 生成,从而抑制裸鼠移植瘤在体内生长［10G1］。 1.10G1 鲨鱼软骨提取物近 10G1 年来,不同的实验室从不同的鲨鱼软骨中获得了相对分子量 大小不一、生物活性也有差异的鲨鱼软骨血管生成抑制因子(NCTD)SCAIF)。它们都具有抑制血 管生成的生物活性和对荷瘤小鼠的确切抑瘤效果。20G10G10G1 年和 20G10G11 年,有学者从我国沿海鲸 鲨软骨中提取分离子两种高度纯化了的血管生成抑制因子 SCAIF1 和 SCAIF80G1,它们对内皮 细胞的增殖与迁移具有显著抑制活性。对鸡胚尿囊膜血管生成也有明显抑制作用,并且均呈 剂量依赖关系［11］。 2 结语 综上所述，笔者认为:MTT“血瘀”←→血管内皮细胞损伤←→血管内皮细胞增殖←→肿瘤血”←→血管内皮细胞损伤←→血管内皮细胞增殖←→肿瘤血 管生成，这其中存在着互为影响的内在联系。活血化瘀”←→血管内皮细胞损伤←→血管内皮细胞增殖←→肿瘤血药物通过修复血管内皮细胞损伤,抑 制其增殖,可能有效改善组织缺血缺氧的"血瘀”←→血管内皮细胞损伤←→血管内皮细胞增殖←→肿瘤血"状态,而消除肿瘤新生血管生成的条件,在血管 形成前期阻断肿瘤病变进一步向恶性发展。加强活血化瘀”←→血管内皮细胞损伤←→血管内皮细胞增殖←→肿瘤血与恶性肿瘤血管生成调节因子关 系的研究,对明确不同类型的活血化瘀”←→血管内皮细胞损伤←→血管内皮细胞增殖←→肿瘤血治疗肿瘤的适应证,筛选更具针对性和有效性的抗肿瘤 血管生成的活血化瘀”←→血管内皮细胞损伤←→血管内皮细胞增殖←→肿瘤血方药,探索活血化瘀”←→血管内皮细胞损伤←→血管内皮细胞增殖←→肿瘤血治疗恶性肿瘤的机制等都具有较大的意义和指导作 用