消化性溃疡治疗论文

1 抑制胃酸治疗 1.1 碱性抗酸药物胃酸是正常人体生理所必需，酸过低将导致消化不良等影响，ph=4 是胃液杀菌效应的临界水平。因此，目前国内外学者都主张适度抑酸。制酸药与胃内盐酸 作用形成盐和水使胃酸降低。种类繁多，有碳酸氢钠、碳酸钙、铝碳酸镁等。其中铝碳酸 镁起效时间短，作用持久，可与胃酸充分反应，其酸反应率可达 98%～100%。因其具有 铝、镁两种金属离子，从而互相抵消了便秘和腹泻的不良反应，要优于其他的碱性药物。 在临床试验中发现，铝碳酸镁治疗十二指肠溃疡 6 周愈合率为 78.5%，治疗胃溃疡 8 周愈 合率为 87.5%，总有效率为 100%[2]。其治疗作用在于：(1)结合和中和 H+，从而减少 H+ 向胃黏膜的反弥散同时也可减少进入十二指肠的胃酸；（2）提高胃液的 pH，降低胃蛋白 酶的活性。胃液 pH1.5～2.5 时胃蛋白酶的活性最强。制酸药分可溶性和不溶性两大类。碳 酸氢钠属于可溶性，其他属于不溶性。前者止痛效果快但长期和大量应用时，副作用较大。 1.2H2 受体阻滞剂(H2RA))壁细胞存在组胺 H2、乙酰胆碱（毒蕈碱 M1 受体）和促胃液 素三种受体，受刺激则分泌盐酸，阻断它们将抑制酸分泌。这三种受体阻滞剂目前均已开 发，而组胺 H2 受体阻滞剂的研究发展极快。首先应用于临床的是西咪替丁 (Cimetidine,1975 年)，继之雷尼替丁(ranitidine,1981 年)、法莫替丁(famotidine,1981 年)、 罗沙替丁(roxatidine,1982 年)、尼扎替丁(nizatidine,1987 年)先后问世，并投入临床应用。 后四者的疗效和作用选择性比西咪替丁更高，副作用更小。它们作用时间长，能显著抑制 胃酸分泌，疗效极好。从而，消化性溃疡的药物治疗进入了一个新时代，它几乎可以完全 替代传统的制酸剂和抗胆碱剂，是治疗消化性溃疡的主要药物。H2 受体阻滞剂不仅对高酸 分泌的十二指肠溃疡，对呈现低酸分泌的胃溃疡也有效，它兼有改善胃黏膜微循环的作用， 其适应征是十二指肠溃疡、老年性溃疡、吻合口溃疡、Zollinger-Ellison 综合征等。副作用 轻微，偶可出现白细胞减少、肝功能轻度损害，下丘脑一生殖腺功能减退、精子缺乏等。 1.3 质子泵抑制剂（PPI）包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等。质子泵 抑制剂为苯并咪唑的衍生物,是治疗酸相关性溃疡的首选药物,能迅速穿过胃壁细胞膜,聚积 在强酸性分泌小管中,转化为次磺胺类化合物,后者与 H+,K+-A)TP 酶 α 亚基中半胱氨酸残基 上的巯基作用，形成共价结合的二硫键，使 H+,K+-A)TP 酶失活，从而抑制其泌酸活性 [3]。质子泵抑制剂与抗 HP 抗生素联合应用，可明显提高 HP 的根治率。PPI 发展较快，其 第一代(奥美拉唑)药动学和药效学存在一定的缺陷。奥美拉唑的血药浓度与给药剂量呈非 线性关系[4]，在不同患者中具有明显差异，导致了该药对不同患者临床抑酸疗效的差异 [5]。给药时间、食物和抗酸药的存在均对第一代 PPI 的药效影响较明显。而第二代（兰索 拉唑、尼扎拉唑）、第三代（雷贝拉唑）PPI 这方面的影响较小。另外,第一代 PPI 还存在 起效较慢,只有在多次给药后才能发挥最大的抑酸作用。此外还存在着某些局限性,如促进愈 合和症状缓解作用不稳定、胃排空延迟、壁细胞肿胀及给药后有明显的胃酸高峰等,影响了 相关疾病的治疗效果。近年来问世的新一代 PPI 雷贝拉唑(rabeprazole)已在不同程度上克 服了原有同类产品的某些缺陷。其主要特点有：（1）临床抑酸效果好；（2）抑酸作用起 效快；（3）昼夜均可维持较高的抑酸水平；（4）疗效确切,个体差异小；（5）与其他药 物之间无相互影响；（6）副作用小。新一代 PPI 与第一代 PPI 比较,能够更强、更快地发 挥抑酸作用。Williams 等[6]的研究表明,雷贝拉唑发挥抑制胃酸分泌的作用较奥美拉唑更快、 更安全。对胃、十二指肠溃疡合并 HP 阳性患者治疗,其溃疡愈合率可达 92.0%,HP 清除率 可达 86.0%[7]。PPI 治疗中存在的问题：（1）长期抑酸导致黏膜增殖旺盛,有可能发展为 高胃泌素血症;（2）动物实验有可能发生类癌样变,但人类如何尚不清楚；（3）长期应用 使胃处于无酸状态,有利于胃内细菌繁殖,有亚硝酸胺等致癌物质增加的危险；（4）治疗原 则是恢复胃的正常功能,过度抑酸处于非生理状态。因此认为使用 PPI 治疗一般疗程不宜太 长,剂量不宜太大。 1.4 选择性毒蕈碱受体阻滞剂哌吡氮平(pirenzepine)已广泛应用临床，它可选择性地与 壁细胞上的 M1 受体结合，阻断乙酰胆碱的作用，抑制酸分泌。本品与老的抗胆碱剂不同， 亲和性强，口服可充分发挥抗酸作用。它不抑制胃排空，难以通过血脑屏障，故没有中枢 性抗胆碱作用，不引起瞳孔调节障碍、心动过速、排尿困难等。除有抑酸作用外，还有改 善胃黏膜微循环，增加黏液分泌等细胞保护作用。长期给予中断后，亦无酸反跳现象。哌 吡氮平的疗效与 H2 受体阻滞剂相匹敌，亦可作为治疗胃十二指肠溃疡的首选或并用药物 [8]。商品名为必舒胃(Bisvanil)片，国内已有生产（商品名为圆星迪灭），用量为 50mg/次， 2～3 次/d。有时可出现口渴、便秘、腹泻、腹胀等不良反应。 2 胃粘膜保护剂 2.1 黏膜屏障增强剂 2.1.1 硫糖铝 1968 年硫糖铝(sueralfate)作为抗消化性溃疡制剂在日本问世后，相继在 世界各国广泛应用。硫糖铝是硫酸化二糖和氢氧化铝的复合物，在酸性胃液中，凝聚成糊 状黏稠物，可附着于胃十二指肠黏膜表面，与溃疡面附着作用尤为显著。硫糖铝抗溃疡作 用机制之一是由于它覆盖于溃疡面之后，阻止胃酸、胃蛋白酶继续侵袭溃疡面，有利于黏 膜上皮细胞的再生和阻止氢离子向黏膜内逆扩散，促进溃疡愈合。硫糖铝对胃酸没有作用， 但黏膜保护作用突出，使溃疡愈合后的复发率下降。硫糖铝治疗十二指肠溃疡，4～6 周的 愈合率为 62%～88%，胃溃疡 4～8 周的愈合率为 50%～89%。与 HZ 受体拮抗剂相近。 荟萃分析比较硫糖铝与 H2 受体拮抗剂治疗溃疡病复发率，硫糖铝组较 H2 受体拮抗剂组低 15%[9]。硫糖铝是一种安全、易于耐受、不良反应小的药物。不良反应发生率约为 2%～ 4%，主要是便秘、口干、恶心、呕吐、腹部不适、皮疹等。其中便秘发生率较多(2%)。 这些不良反应轻微，大多可以耐受，除过敏症外，一般无须停药。 2.1.2 胶体次枸橼酸铋胶体次枸橼酸铋(colloidalbismuthsubci-trate,CBS))是氢氧化铋和 枸橼酸的络合盐。其主要作用是：在酸性环境下形成不溶性铋盐，覆盖于溃疡表面，阻断 胃酸、胃蛋酶的侵袭作用；促进前列腺素的合成并延缓其降解；刺激黏液和碳酸氢盐的分 泌并增加黏膜血流量；可使表皮生长因子聚集于溃疡部位，促进愈合并杀灭 Hp[10]。CBS) 无抗酸作用，常用剂量为 480mg/d，分 2 次或 4 次餐前 30min 口服。治疗 4 周疗程的胃溃 疡愈合率为 70%～75%，十二指肠溃疡的愈合率 75%～85%。治疗 8 周后胃溃疡和十二指 肠的愈合率分别为 77%～87%和 78%～85%。CBS) 对消化性溃疡的疗效大体与 H2 受体拮 抗剂相似。CBS) 在常规剂量下是安全的，口服后主要在胃内发挥作用，仅约 0.2%吸收入 血，故严重肾功能不全者忌用该药。因 CBS) 含有铋剂，不宜长期服用，以免体内过量蓄积， 短期服用除可表现为黑舌和黑粪外，少数病人服药后出现便秘、恶心一时性血清转氨酶升 高等。 2.1.3 合欢香叶酯(gefarnate)商品名胃加强 G(wycakon-G)片，有增强胃黏膜血流，增 强胃黏膜防御功能，促进组织修复，增加内源性前列腺素的合成等作用。治疗溃疡病的有 效率为 80.0%左右，为防止溃疡瘢痕后的复发，适于长期应用。 2.2 黏液合成分泌促进剂替普瑞酮(teprenone)促进胃黏膜修复因子高分子糖蛋白和磷 脂的合成，提高胃黏膜防御能力，可增加内源性前列腺素的合成,对难治性溃疡也有较好的 疗效，对消化性溃疡的有效率为 81.8%(324/396)。