氟喹诺酮类药物反应及应用论文

【摘要】目的综述近年来国内外氟喹诺酮类药物不良反应机理以及合理使用方法。方 法查阅近年来相关文献,进行归纳总结。结果氟喹诺酮类药物对人体多种脏器和某些组织均 有不良影响,而胃肠道和中枢神经系统的不良反应发生率占据榜首。结论通过加强广大医务 工作者对氟喹诺酮类药物不良反应的认识和了解,进而提高合理用药水平。 【关键词】氟喹诺酮;不良反应;合理应用 氟喹诺酮类药物是临床应用比较广泛的抗菌药物,也是一类较新的合成抗菌药[1]。但 由于这类药物近年来大量的应用使得药物不良反应日益突出,在治愈和挽救患者生命的同时, 给患者健康造成不良影响,以至危及人们的生命。为此,本文就氟喹诺酮类药物常见的不良 反应以及合理使用做一综述,以加强广大医务工作者对氟喹诺酮类药物不良反应认识进而提 高合理用药水平。 1 氟喹诺酮类药物及临床应用状况 氟喹诺酮类药物为喹诺酮的第三代药物,近 20 年来相继上市的氟喹诺酮类药物有诺氟 沙星、环丙沙星及氧氟沙星,由于抗菌谱的进一步扩大对革兰阴性菌有较强的抗菌活性。近 来开发的左氧氟沙星、加替沙星及莫西沙星提高了对革兰阳性菌及非典型病原菌的抗菌活 性,但对绿假单胞菌的抗菌活性仍不及环丙沙星。克林沙星、替马沙星、曲伐沙星、格帕沙 星、培氟沙星、依诺沙星、司帕沙星及洛美沙星等新开发的氟喹诺酮类药物均因各种毒副 作用,未能继续用于临床。当前临床常用的氟喹诺酮类药物有诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙 星、左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星,大量研究表明:这 6 种药物均具有良好耐受性,能相 对安全地用于临床。但也因老年人用药或是当伴有肾功能不全及某些合并症时,可能更多地 发生各种氟喹诺酮类药物不良反应。此外,氟喹诺酮类药物由于影响骨骼生长发育而不能用 于 18 岁以下青少年,因此,应予以极大关注[2]。 2 氟喹诺酮类药物的不良反应 2.1 胃肠道反应恶心、呕吐、腹泻、味觉改变及其他胃肠道反应是氟喹诺酮类药物最 常见的副作用,发生率为 3%~17%。各种氟喹诺酮类药物胃肠道的耐受性无明显差异。使 用氟喹诺酮类药物期间肠道革兰阴性需氧菌可以明显减少,但较少影响厌氧菌,极少伴发艰 难梭菌相关的假膜性结肠炎。虽然莫西沙星及加替沙星体外试验对厌氧菌具抗菌活性,但对 肠道厌氧菌的影响不明显,故治疗后相关腹泻少见。曲伐沙星可并发非艰难梭菌腹泻及化学 性胰腺炎。恶心与呕吐的发生可能与神经毒性有关,老年人的发生率未见增加。氟喹诺酮类 药物联合使用含镁的抗酸药时,可损害药物的生物利用度,影响其抗菌活性[3,4]。 2.2 中枢神经系统反应中枢神经系统是氟喹诺酮类药物第二种常见的副作用,神经毒性 反应发生率 0.9%~11%[5],常见症状有焦虑、坐立不安、神经过分紧张、失眠、欣快、恶 梦、幻觉、精神失常及癫痫,另外,还可能表现为神志不清、软弱、震颤或抑郁而被忽视,特 别好发于明显动脉硬化及其他中枢神经系统疾病(如癫痫)的老年人。癫痫是少见的副作用, 但老年是诱发癫痫高危人群,同时使用抗风湿或其他降低癫痫阈值的药物、原有癫痫史、未 根据肾功能调节剂量及电解质紊乱都有诱发癫痫的因素。其他氟喹诺酮类药物引起中枢毒 性副作用的可能性排序为:托氟沙星>氟罗沙星>莫西沙星>环丙沙星>氧氟沙星。左氧氟 沙星诱发癫痫的发生率为百万分之二[6]。最近 Guigley 报告 1 例 86 岁男性使用加替沙星 2 次,首剂 400mg,24h 后再给 200mg,诱发癫痫 2 次,停药后未发作,表明老年人使用各种 氟喹诺酮类药物都要注意中枢神经系统副作用,特别要注意诱发癫痫的可能[7]。另外,有报 道氟喹诺酮类药物还可使重症肌无力患者病情加重[8]。 2.3 皮肤反应氟喹诺酮类药物的皮肤反应发生率为 0.4%~2.2%,较 β-内酰胺类及磺胺 类药物少见。皮肤反应的临床表现多种多样,以光敏感性反应最受关注,轻者于暴露后出现 红斑,重者有皮疹表现。这种光敏感性反应具有结构相关性,在 8 位有氯原子的氟喹诺酮类 药物(如克林沙星、氟罗沙星、司帕沙星及洛美沙星)更容易发生光敏感性,8 位由甲氧基取 代的药物(如莫西沙星及加替沙星)则不产生光敏感性反应。1987 年 10 月~1999 年 6 月, 全球共报告环丙沙星诱发剥脱性皮炎 23 例,以后又有散发个案报告[9]。2001 年 Pons 报 告 1 例环丙沙星诱发血管炎,皮肤有紫癜改变,且伴有肾功能受损[10]。最近报告 1 例 93 岁 妇女使用环丙沙星治疗泌尿系统感染,诱发广泛皮肤病变,经皮肤活检证实为中毒性表皮坏 死剥脱,虽然积极治疗,仍于发病后 48h 死亡,这是环丙沙星的一种少见严重副作用[11]。药 物热比较少见,环丙沙星及曲伐沙星是氟喹诺酮类药物中最常引起药物热的两种。 2.4 心血管系统反应 2.4.1 心脏毒性早期研究表明,氟喹诺酮类药物可引起 Q-T 间期延长,多形性室性心动过 速及尖端扭转室性心动过速,替马沙星及帕格沙星因严重速发性过敏反应 Q-T 间期延长及心 毒性而撤出市场[12];司帕沙星因发生心毒性副作用高,已有人认为不宜再用于临床。其他 氟喹诺酮类药物也可引起轻度 Q-T 间期延长,这与药物阻滞心肌细胞钾通道有关。临床上已 有冠心病伴低血钾、病态窦房结综合征、使用洋地黄或安装起搏器的患者使用莫西沙星、 左氧氟沙星或加替沙星后诱发尖端扭转室性心动过速的病例报告。Frothingham 报告氟 喹诺酮类药物并发尖端扭转室性心动过速 25 例,其中左环丙沙星 13 例,加替沙星 8 例,环丙 沙星和氧氟沙星各 2 例[13]。 2.4.2 低血压氟喹诺酮类药物引起过敏性/过敏样反应少见,其发生率为 0.46/10 万 ~1.2/10 万,现已证实环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、左氧氟沙星及莫西沙星可引起过 敏性/过敏样反应,临床表现为严重低血压、气喘、发痒、呼吸及心跳加快,严重者可危及生 命,由环丙沙星引起者已超过 33 例,欧洲报告由氧氟沙星引起者 15 例,最近也有由莫西沙星 及氧氟沙星引起的报告。不论由何种药物引起,表明以后均不宜使用任何氟喹诺酮类药物。 临床上使用各种氟喹诺酮类药物时都要警惕发生这一潜在致死性反应的可能性[14]。曲伐 沙星引起的低血压持续时间长(12~24h),需要补充液体及升压药维持血压,直至药物被代谢 及排泄为止。经犬实验表明静脉输注环丙沙星或氧氟沙星后最大血压下降所需的药物量分 别为 50mg/min 及 150mg/min,血浆组胺浓度分别为 379.2ng/ml 及 67.8ng/ml,环丙沙 星 150mg/min 输注后数分钟内可致死,实验中最大血压下降程度与血浆组胺浓度增加呈明 显相关性,使用抗组胺药物处理可减轻血压下降的程度,表明氟喹诺酮类药物引起低血压系 由于细胞及组织释放组胺所致[15]。 2.4.3 静脉炎静脉炎是静脉滴注氟喹诺酮类药物常见的一种局部副作用,由于损害血管 内皮细胞引起炎症反应所致,临床上呈局部发红及灼热感。经研究表明静脉滴注左氧氟沙星 或曲伐沙星后血管内皮三磷酸腺苷、二磷酸腺苷、三磷酸鸟苷及二磷酸鸟苷的含量均明显 下降,且与药物浓度相关,表明高浓度氟喹诺酮类药物会损害血管内皮细胞功能,但能耐受低 浓度药物,故使用时应缓慢地经大静脉滴注低浓度药物[16]。 2.5 肝毒性使用氟喹诺酮类药物可诱发轻度可逆性转氨酶升高,其发生率为 1%~3%, 常不需停药,但若伴有血胆红素增高,则其升高程度与预后有关,严重者可并发肝性脑病致死。 近 20 年来已有 1 亿多人使用环丙沙星,只有少数并发肝炎、肝坏死、肝功能不全或肝衰竭 的报告。加替沙星也可并发急性肝炎及黄胆进行性加重的报告,轻者停药后可以恢复,重者 于短期内诱发多脏器衰竭致死[17]。曲伐沙星因诱发严重肝毒性而禁用于临床。左氧氟沙 星发生肝炎及肝衰竭的发生率低于百分之一,Schwalm 报告 1 例血透患者左氧氟沙星相关 急性肝炎,及时停药后肝炎立即得到控制[18]。其他氟喹诺酮类药物(如氧氟沙星、依诺沙 星及诺氟沙星等)也发生肝毒性。 2.6 肾毒性氟喹诺酮类药物引起肾功能损害少见,但一旦发生就很严重。环丙沙星、左 氧氟沙星及其氟喹诺酮类药物均可诱发肾毒性,现在仍只有散发的病例报告,很难确定发生 率[19]。肾活检显示肾间质可有淋巴细胞或嗜伊红细胞浸润,呈过敏间质性肾炎表现为肉芽 肿性间质性肾炎伴肉芽肿性血管炎表现[20]。也可表现为过敏性肾小管性肾炎、肾小管坏 死及坏死性血管炎。>60 岁、脱水及同时使用其他肾毒性药物是促发氟喹诺酮类药物急性 间质性肾炎的危险因素。有些氟喹诺酮类药物(诺氟沙星及环丙沙星)在中性或碱性条件下 (尿 pH>7.3)仅轻度可溶,有可能在肾小管中形成结晶,损害肾脏,当 pH<6.8 时很少发生尿 结晶,当伴有尿酸结晶时更容易诱发氟喹诺酮类结晶形成。有报道 71 岁女性使用环丙沙星 500mg/次,2 次/d,历时 24 天,诱发含有环丙沙星及尿酸结晶的泌尿结石,引起双侧输尿管 梗阻及急性肾功能衰竭。虽然大样本研究表明环丙沙星无肾毒性及结晶尿证据,但笔者仍认 为有结晶尿的患者使用氟喹诺酮类药物时要考虑相关尿结晶形成的可能。另外,各种氟喹诺 酮类药物(如左氧氟沙星)还可并发少见的横纹肌溶解症,有肌痛、肿胀、肌无力、血肌酸激 素酶升高,血及尿肌红蛋白升高,严重者可并发急性肾功能衰竭,临床上也应注意[21]。 3 氟喹诺酮类药物的合理应用 氟喹诺酮类药物由于抗菌作用强,使用方便,不需皮试而受到临床欢迎,但随着应用的逐 年增加,相应增加了不良反应的发生率。有药物不良反应报告显示:氟喹诺酮类药物不良反 应发生率仅次于头孢菌素类[22],因此,合理使用氟喹诺酮类药物就显得十分重要。首先应 遵守合理应用抗生素药物的原则:有效控制感染,争取最佳疗效;预防和减少抗菌药物的不良 反应;注意适当的剂量和疗程,避免产生耐药菌株;密切观察药物对人体内正常菌群的影响;根 据微生物的药敏试验,调整经验用药,选择有针对性的药物,确定给药途径,防止浪费。其次, 要考虑年龄与氟喹诺酮类药物不良反应的相关性,由于老年人随年龄增长,肝、肾功能都有 不同程度减退以及常患有多种基础性疾病、合并用药等因素,临床医生应充分考虑老年人群 的药物代谢特点,制定合理的个体用药方案,最大限度避免和减轻药物不良反应。另外,18 岁 以下青少年严禁使用此类药物,防止影响骨骼的生长发育。医生还要严格控制;联合用药,了 解氟喹诺酮类药物与其他药物合用出现理化性质改变,如氟喹诺酮类药物与茶碱缓释片合用, 前者能抑制茶碱代谢,使茶碱血浓度升高;且茶碱的治疗窗较窄,易导致茶碱中毒;这类药物与 碳酸氢钠合用,后者能影响前者的吸收,且前者在碱性尿中易析出结晶,因此,二者要分开服用, 且不能过度碱化尿液;另有报道,氟喹诺酮类药物可引起血液学反应,临床使用时应注意监测 血液学改变。总之,加强相关人员的业务培训,提高医务工作者对药物不良反应的鉴别判断 能力,进而加大氟喹诺酮类药物不良反应监测的力度是今后工作的方向。 【摘要】介绍川乌等五种药材的来源和它们之间的相互关系与区别,理顺其复杂关系, 澄清混乱现象,为正确应用提供参考。 【关键词】川乌;草乌;附子;白附子;关白附 川乌、草乌、附子、白附子及关白附均为较常用中药,它们之间有较为复杂的相互关系, 但也各有区别。就植物来源而言,川乌、草乌、附子、关白附均来源于毛茛科植物,而白附 子来源于天南星科植物。就药用部位而言,川乌来自于母根,附子来自于子根,草乌、关白附 来自于块根,白附子来自于块茎。另外加工方法,外观性状,有效成分,功能主治也各有差异。 名称也容易混淆,特别是各地用药习惯不同,更容易造成混用。如全国多数地区所用的川乌 为乌头的母根,而我省所用的川乌却为乌头的子根,而将母根作草乌药用。 为了便于正确使用,澄清混乱现象,弄清它们之间的关系与区别,笔者特将上述五种药材 从不同角度进行鉴别比较如下。 1 川乌 1.1 来源为毛茛科植物乌头 AconitumcarmichaeliDebx.的干燥母根。 1.2 性状鉴别呈不规则的圆锥形,稍弯曲,顶端常有残茎,中部多向一侧膨大,长 2~7.5cm,直径 1.2~2.5cm。表面棕褐色或灰棕色,皱缩,有小瘤状侧根及子根脱落后的痕 迹。质坚实,断面类白色,形成层环呈多角形。气微,味辛辣,麻舌。 2 附子 2.1 来源为毛茛科植物乌头 AconitumcarmichaeliDebx.的子根。根据需要加工成盐 附子、黑顺片、白附片等不同品种。 2.2 性状鉴别盐附子呈圆锥形,长 4~7cm,直径 3~5cm。表面灰黑色,被盐霜,顶端有 凹陷的芽痕,周围有瘤状突起的支根或支根痕。体重,横切面灰褐色,可见充满盐霜的小空隙 及多角形形成层环纹,环纹内侧导管束排列不整齐,气微,味咸而麻,刺舌。 黑顺片,为纵切片,上宽下窄,长 1.7~5cm,宽 0.9~3cm,厚 0.2~0.5cm。外边黑色,切 面暗黄色,油润具光泽,断面角质样。气微,味淡。 白附片,无外皮,黄白色,半透明,厚约 0.3cm。 2.3 功能与主治回阳救逆,补火助阳,逐风寒湿邪。用于亡阳虚脱,肢冷脉微,阳痿,宫冷, 心腹冷痛,虚寒吐泻,阴寒水肿,阳虚外感,寒湿痹痛。 3 草乌 3.1 来源为毛茛科植物北乌头 AconitumkusnezoffiiReichb.的干燥块根。 3.2 性状鉴别呈不规则长圆锥形,略弯曲,长 2~7cm,直径 0.6~1.8cm。顶端常有残茎 和少数不定根残基,有的顶端一侧有一枯萎的芽。表面灰褐色或黑棕色,皱缩,有点状须根痕 和数个瘤状侧根。质硬,断面灰白色,有裂隙,形成层环纹多角形或类圆形,髓部大或中空。气 微,味辛辣,麻舌。 3.3 功能与主治祛风除湿,温经止痛,用于风寒湿痹,关节疼痛,心腹冷痛,寒疝作痛,麻醉 止痛。 4 白附子 4.1 来源为天南星科植物独角莲 TyphoniumgiganteumEngl.的干燥块茎。 4.2 性状鉴别呈椭圆形或卵圆形,长 2~5cm,直径 1~3cm。表面黄白色,略粗糙,有环 纹及须根痕,顶端有茎痕或芽痕。质坚硬,断面白色,粉性。气微,味淡,麻辣刺舌。 4.3 功能与主治祛风痰,定惊搐,解毒散结止痛。用于中风痰壅,口眼歪斜,语言涩謇,痰厥 头痛,偏正头痛,喉痹咽痛,破伤风,外治瘰疬痰核,毒蛇咬伤。 5 关白附 5.1 来源为毛茛科植物黄花乌头 Aconitumcoreanum(Levl.)Raip.的干燥块根。 5.2 性状鉴别子根呈卵形、椭圆形或长圆形,长 1.5~5cm,直径 1~2cm。表面淡棕色, 有细皱纹,顶端有芽痕。母根呈倒长圆锥形,长 2~5cm,直径 1~2cm。表面暗棕色,有纵皱 及突起的横长根痕。质坚硬,难折断,断面略平坦,类白色,富粉性。气微弱,味辛辣而麻舌。 5.3 功能和主治祛寒湿,止痛。用于腰膝关节冷痛,头痛,口眼歪斜,冻疮。 川乌等五种药材的关系见图 1。川乌——乌头的干燥母根,除去子根、须根及泥沙,晒干 制川乌——川乌的炮制加工品附子乌头的子根加工品 除去母根、须根及泥沙按大小分别洗净,浸入食用胆巴的水溶液中连同浸液煮透,纵切 加工黑顺片选择个大,均匀的,洗净浸入食用胆巴的水溶液中过夜,再加食盐加工盐附子选择 大小分别洗净,浸入食用胆巴的水溶液中浸数日,连同浸液煮透,剥去外皮、切纵片、浸漂、 晒干白附片草乌——北乌头的干燥块根,除去须根及泥沙,干燥制草乌——草乌的炮制加工 品白附子——天南星科植物独角莲的干燥块茎。除去须根及外皮,晒干生白附子制白附子— —白附子的炮制加工品关白附——毛茛科植物黄花乌头的干燥块根图 1 川乌等五种药材的 关系。 【摘要】目的本试验通过研究脑灵片对青木香中马兜铃酸 A 含量的影响,以初步探讨青 木香的解毒问题。方法青木香与脑灵片共煎后用 RP-HPLC 法测定马兜铃酸 A 的吸收值,观 测其含量的变化情况。结果加入脑灵片后,青木香中马兜铃酸 A 的含量明显降低。结论脑灵 片可显着降低青木香中马兜铃酸 A 的含量。 【关键词】脑灵片青木香马兜铃酸 A 减毒 【Abstract】ObjectiveTostudytheeffectsofNaolingtabletonAristolochiaacidA frominAristolochiadebilis,preliminarystudyonreducingpoisoneffectsofNaolingta blettoAristolochiadebilis.MethodsDeterminedabsorptionofAristolochhiaaicdAby HPLCafterAristolochiadebilisandNaolingtabletcommonboilling,toobservedchan geofAristolochiaacidA.ResultsAristolochiaacidAcontentofAristolochiadebiliswas markedlydecreasedafterNaolingtabletwasadded.ConclusionNaolingtabletcanm arkedlydecreasedAristolochhiaaicdAcontentofAristolochiadebilis. 【Keywords】naolingtablet;aristolochiadebilis;aristolochiaachidA;reducing poisonousness 青木香的药用标准虽然已被取消,但其中所含主要毒性成分马兜铃酸的解毒一直是许多 专家致力解决的问题。国内有 1 例服用“木通”导致肾损害,停用肾透析后连服中药六味地黄 丸加减使病情稳定,肾功能恢复正常的报道[1]。为了深入研究脑灵片对青木香的减毒作用 及机理,我们设计了以下实验。 1 仪器与试药 1.1 实验仪器日立 L6000 型高效液相色谱系统,包括 L-4200HUV-VISDetectorD2500 型色谱数据处理仪。MA240D 电子分析天平,上海第二天平仪器厂。GQ7OE-5 型红 外快速干燥箱,上海市吴淞五金厂。数显恒温水浴锅,金坛市大地自动化仪器厂。