药物不良反应及分类论文

【摘要】对现行药理学教材中药物不良反应的概念作对照分析,提出使用合适的药物不 良反应概念及其分类方法。 【关键词】药物不良反应分类 药物不良反应的概念在不同版本的教材上几乎都是指“对防治疾病无益甚至有害的反 应”,这个概念一直沿用了十几年,虽然 WHO 国际药物监测合作中心早已下了明确的定义,就 是指“在预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能过程中,人接受正常剂量的药物时出现的任 何有害的和与用药目的无关的反应”。国家食品药品监督管理局对药物不良反应有严格定义 及分类,根据 1999 年《药品不良反应监测管理办法(试行)》第五章附则第二十八条规定:药 品不良反应主要是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反 应。 药物的分类方法也不统一,有的教材上包括副作用、毒性作用、后遗效应、过敏反应、 继发反应、特异质等;有的又根据 1977 年 Rawlins 和 Thompson 设计的 ADRs 分类法,即 将其分为 A、B 两类反应。A 类反应指因某种药物正常的药理作用过强而引起的反应,如普 萘洛尔引起的心动过缓。这些反应可根据药物的药理学特性预知,通常呈剂量依赖型。此类 反应较常见,发病率较高但死亡率较低。B 类反应指与药物正常药理作用无关的、新的或异 常的不良反应,如青霉素引起的过敏反应,通常不可预知,也不常见,发病率较低但死亡率相对 较高。也有的分为与药理作用相关类如副反应、与机体反应相关类如过敏反应、与连续用 药相关类如耐受性。各种教学用书及参考资料上对不良反应究竟包括哪些,几乎没有一致的。 药物不良反应的概念应该使用我国《药品不良反应监测管理办法(试行)》第五章附则 第二十八条规定的概念。这个概念和我们教材上的概念的主要区别是强调了正常剂量和正 常用法。也就是说,这种定义排除了意外的过量用药或用药不当所导致的不良反应。如用错 药物及剂量、滥用药物、自杀性过量服药等不包括在内。如果药物不良反应的概念做了调 整,那么药物不良反应的类型或分类也应该做调整。多数教材上认为副反应(副作用)是药物 在治疗剂量时出现的与治疗(用药)目的无关的作用。这个概念和药物不良反应概念究竟有 什么区别,从字面上看意外的有害反应不属于副反应,其他的所有不良反应都应该是副作用 了。那么毒性作用、后遗效应、继发反应、首剂效应、撤药反应、依赖性就应该都归到副 反应里。过敏反应和特异质就属于意外的有害反应。从上述 WHO 和我国药品监督部门对 药物不良反应的定义来看药物的不良反应一是强调不符合用药目的,二是强调反应对机体的 损害程度。轻的就是不符和用药目的,重的就是意外的有害反应或有害反应。实际上不良反 应也肯定有轻有重。如果非要用副反应和毒性反应作为药物不良反应的一种,那么副反应和 毒性反应就应该只是程度上的区别,这种区分有多大意义值得商榷。药物不量反应包括的内 容很广泛,有的有交叉,对于初学者很难区分。使用糖皮质激素引起的肾上腺皮质功能低下 是属于后遗效应呢,还是属于继发反应摸棱两可。1999 年药物不良反应杂志第 1 卷第 3 期 对后遗效应和继发反应解释如下:后遗效应是指停药后血浓度已降至阈浓度以下时残存的生 物效应。后遗效应可能比较短暂,如服用巴比妥类催眠药后次晨的宿醉现象;也可能比较持 久,如长期应用肾上腺皮质激素,一旦停药后肾上腺皮质功能低下,数月内难以恢复。少数药 物可以导致永久性器质性损害,如链霉素引起永久性耳聋。链霉素引起永久性耳聋是后遗效 应还是毒性反应不好区分。继发反应并不是药物本身的效应,而是药物主要作用的间接结果, 如广谱抗生素长期应用可改变正常肠道菌群的关系使肠道菌群失调导致二重感染;利尿药噻 嗪类引起的低血钾可以使患者对强心药地高辛不耐受。根据继发反应的概念,长期使用糖皮 纸激素引起的肾上腺皮质功能低下不是药物本身的作用,而是由于长期使用糖皮质激素,血 液中的糖皮质激素浓度过高,使肾上腺皮质分泌糖皮质激素的能力逐渐减弱,停药后肾上腺 皮质的功能不能立即恢复引起的和糖皮质激素相反的作用,应该属于继发反应。后遗效应是 药物原有的作用的延续,很显然长期应用肾上腺皮质激素,一旦停药后肾上腺皮质功能低下 不是糖皮质激素作用的延续。 可见无论是药物的概念还是药物的分类或分型都存在很多的问题,药物不良反应的概念 应该容易统一。但是不良反应的分类确实很困难,尤其是我们一直沿用以前的传统概念,现 在看来和药物不良反应的概念本身矛盾。使用新的药物不良反应概念已成为必然,那么它项 下的内容也势必做相应的调整。 用百度搜索一下药物的不良反应能找到相关网页约 177000 篇。可见人们对药物的不 良反应是相当重视的。药物的不良反应是药理学上重要的概念,不应该不明确。药物不良反 应的分型或分类正确与否关系到人们对不良反应的理解。作为承载知识传递重要媒介的教 材,对早已经明了的药物不良反应的概念必须更新。药物不良反应的分类或分型也应该统一。 现在对分类和分型讨论很广泛,究竟如何统一国家应该召开一个研讨会,以免说法过于混乱。 现在有的专家(徐蜀远李汉彝编译摘自《国外医药》2000 年第 1 期)建议把药物的不良反 应分为 A、B、C、D、E、F、G、H、U 九类,基本是在 Rawlins 和 Thompson 设计的 ADRs 分类法的基础上又进一步划分的。作为学术研究药物的不良反应可以更加细化,但是 对于教材应该简单明了。尽量减少不良反应项下的容易混淆的概念,把不成熟的概念变成描 述性的会更好些。 【摘要】生物技术制药是一门发展日新月异的综合性应用学科。本学科实验技术要求 较高、但是实验教学相对滞后,尚需改进。教师在实验教学过程中通过突出理论教学中的实 验内容、预习以往的实验技术、重点突出制药工艺密切相关的实验、以及加强各种实验技 术的相互结合等多种改进方法,可以达到加强实验教学、提高学生专业素质的目的。本文介 绍上述几种实验教学改进方法在生物技术制药教学中的应用以及一些个人体会,从而提高教 学质量。 【关键词】实验教学生物技术制药 生物技术制药是一门集生物学、医学、药学基础理论和先进技术为一体综合性学科,同 工业生产联系紧密。自 1971 年世界第一家生物技术制药公司(Cetus)成立至今,现代生物 技术制药已走完了近四十年的路程,已有近百种生物技术药品陆续完成临床试验,投产上市。 二十一世纪又将是生物技术制药蓬勃发展的重要历史时期。但是,同生物技术制药产业形成 巨大反差的是生物技术制药的基本知识普及较差,教学活动相对滞后。虽然国内已有数十家 高校开展生物技术制药课程,普及相关的基本知识,培养生物技术制药专业人才,但是教学效 果并不十分令人满意。造成上述问题的主要原因是由生物技术制药学科本身的特点所造成 的。生物技术制药是一门综合应用学科,实验技术所占比重较大。而相关技术,像分子生物 学、免疫学、药物化学等基本技术已在上述学科教学中有所涉及。这就造成相应的实验技 术在生物技术制药教学中的脱节。学生相关的基本技术已经了解,但是同生物技术制药的具 体内容联系不上,更无法谈到后期的产业化应用。所以,在生物技术制药教学中应该重视实 验教学,在实验教学中应该重视同药物生产的联系。为了实现上述目标,我们可从如下方面 着手。 1 理论教学中强调相应实验方法的基本原理、影响因素及注意事项 生物技术制药是一门应用学科,所以在理论教学中也要体现“实用”这个原则。生物技术 制药主要分为基因工程制药、抗体制药、酶工程制药以及后期的发酵工艺和纯化工艺。由 于是一门产业化的综合工程,所以涵盖内容多、涉及面广,每个分支工程都可以作为一门独 立学科。在实际的教学中,对于刚刚入门的大学本科药学专业学生,让他们在较短时间内掌 握一门制药工艺的基础理论和基本技术不切实际。所以在实际教学中,我们可以从浩如烟海 的基础理论中精选出同各种主要工艺密切联系的实验方法作为教学重点,结合多媒体手段主 要阐述相应方法的基本原理、影响因素及注意事项。比如讲述基因工程制药的基础知识时, 我们可以重点讲述基因工程制药的基本原理、影响因素及注意事项。其基本原理可以用分、 切、接、转、筛这五个字进行概括,简单明了、便于记忆。同时结合动态的 flash 课件加深 学生的感官印象,便于理解。学生会在短时间内对基因工程制药的基本原理有一个简明的概 念。当讲述基因工程制药的影响因素和注意事项时,我们可以联系平时药物的生产过程。比 如阐述诱导程序对基因工程药物产量的影响时,我们可以介绍工业生产中采用高热气体瞬时 升温,这样可以避免大量热休克蛋白的产生,利于提高目标蛋白的产量和后期纯化。同时结 合常人洗澡时,高温造成体内热休克蛋白增加这一事实加深学生的理解。这样既可以使学生 从浩如烟海的枯燥理论知识中摆脱出来,增加学生的学习兴趣,还可以为后期的实验教学做 好铺垫,一举两得。 2 实验教学前预习已往的实验技术 预习是诸多教学中的基本环节,生物技术制药实验教学中的预习尤其重要。由于生物技 术制药所涉及的很多技术,比如分子克隆操作、杂交瘤制备、细菌发酵培养等都是分子生物 学、免疫学或者细胞生物学的基本技术,所以在生物技术制药的实验教学中其基本原理和基 本技术将不会赘述。但是很多学生对其相关内容掌握不够,这就造成在讲述生物技术制药实 验时,学生对以往知识未免生疏,而对新知识又疏于理解。所以在进行生物技术制药的实验 教学前,应该对以往学过的相关技术的基本内容进行简要复习,巩固学生对相关知识的理解, 同时也起到导课的作用,利于后续药物生产相关实验教学的开展。比如当讲授发酵工艺这一 部分时,我们可以预先复习一下细菌的基本特性、生长周期、生长代谢特点等一系列微生物 学知识,这样既引起学生的共鸣、复习以往知识,还可以很自然的过渡到发酵工艺学教学部 分,讲述发酵工艺学的基本原理以及诸多对细菌发酵的影响因素。可见预习对生物技术制药 的实验教学至关重要。 3 重点学习同各种制药工艺密切相关的实验技术 同理论内容一样,生物技术制药涉及的实验内容同样庞大。在平时的实验教学中同样需 要精挑细选,重点突出。介绍每一分支的制药工艺时,精选 1 到 2 个主干的实验技术,这样既 为学生理清生物技术制药实验教学的脉络,还可以使绝大部分学生在有限的教学时间内对生 物技术制药的实验操作有一基本了解,达到教学目的。而素质较好的学生还可以此实验教学 为主干,继续进行扩充学习。 4 注意各种实验在生物技术制药中的横向联系,相互结合 实验教学的最终目的是为了加强对相关知识的理解,从而更好的应用于实践。而实际的 生物制药往往是众多生物制药技术的有机结合,单独的一门技术无法完成从药物生产到后期 的鉴定这一综合过程[4]。这就需要我们在掌握各种实验技术的基础之上,了解各项技术的 适用范围、优势和劣势,从而能够在实际的药物生产过程中将各项技术有机结合、灵活应用。 这一概念我们在实验教学之初就应灌输给学生,使他们在掌握知识过程中有针对性的思考, 去发现问题、解决问题,加深对知识的理解。比如进行生物药物纯化工艺的实验教学时,我 们重点介绍各种纯化技术的原理、适用条件以及操作技术,同时提醒学生高质量的纯化效果 需要各种纯化技术的有机结合。常规实验教学完成之后,我们将会增加各种纯化技术的结合 应用这一部分。让学生合理应用已经学过的各种纯化技术设计实验,分离相同的目标蛋白。 最后对比不同设计方案的纯化效果,组织学生进行讨论。这样既能培养学生的动手能力和统 筹能力,又能加强学生对相关纯化技术的理解和应用,使其在未来工作中更有竞争力。可见 各种实验技术的相互结合是生物技术制药从实验教学到实际应用的一个重要环节,是培养学 生实际动手能力的一个必备手段。 总之,生物技术实验在生物技术制药教学中占有十分重要的地位,通过突出理论教学中 的实验内容、预习已知的实验技术、重点学习制药工艺密切相关的实验、以及加强各种实 验技术在生物技术制药中的相互结合等多种方法,可以达到培养基础牢、素质高、能力强的 生物制药专业人才的目的。 【摘要】:文章在阐述麻醉与细胞因子平衡的功能及内涵的基础上,结合现状从不同角 度分析了麻醉中细胞因子平衡的应用状况。 【关键词】:麻醉;细胞因子;平衡 前言 目前被广泛应用于临床麻醉诱导及维持、局部麻醉辅助镇静、门诊短小手术麻醉和 ICU 病人镇静等领域。大量研究表明,异丙酚对围术期心、肺、脑、肝脏以及肾脏等重要器 官均有一定的保护作用。近年随着神经生理学、分子生物学的发展,关于异丙酚脑保护及对 细胞因子平衡调节的作用机制的研究正不断深入。 1.麻醉与细胞因子平衡的功能及内涵 细胞因子是由活化的巨噬细胞、单核细胞、淋巴细胞、内皮细胞、纤维母细胞、血小 板等产生的一组具有高度生物学活性的小分子多肽。白细胞介素是细胞因子中重要的一类。 多数细胞因子以单体形式存在,作为细胞间信号因子介导免疫应答和炎症反应,亦参与造血 功能的调节。细胞因子通常以旁分泌或自分泌的形式作用于附近细胞或细胞因子产生细胞 本身,少数炎症情况下某些细胞因子也可通过内分泌样的形式作用于远隔部位的靶器官,少 数细胞因子以跨膜形式(如 TNF-α)α))和膜结合形式(如 IL-α)8))直接作用于相邻的靶细胞。 细胞因子与激素、神经肽、神经递质共同组成细胞间信号分子系统,在信号转导、受体 调节和生物学效应等多个水平上发生协同或拮抗性质的相互作用,形成细胞因子网络,主要 通过以下几种方式发挥作用:① 一种细胞因子诱导或抑制另一种细胞因子的产生;② 调节同 一种细胞因子受体的表达;③ 诱导或抑制其他细胞因子受体的表达。细胞因子可分为促炎性 细胞因子和抗炎性细胞因子两种类型。促炎性细胞因子包括:白介素-α)1、白介素-α)2、白介 素-α)6、白介素-α)8) 和肿瘤坏死因子-α)α) 等;抗炎性细胞因子则包括:白介素-α)4、白介素-α)10、白 介素-α)1 受体拮抗剂、肿瘤坏死因子结合蛋白和可溶性肿瘤坏死因子受体等。前炎性细胞因 子属于促炎性细胞因子类,主要包括 TNF-α)α),IL-α)1,IL-α)6,IL-α)8) 等,主要介导免疫和炎性反应。促 炎性因子和抗炎性因子相互影响作用的结果形成体内的一种平衡机制,即细胞因子平衡。 机体在遭受强病理性应激后,受损局部组织细胞发生损伤、缺血,其代谢、免疫功能也 随之发生变化,免疫系统对外来抗原异物和自身被破坏组织细胞进行识别清除即产生免疫应 答和炎性反应。适当的炎性反应具有保护作用,但当处于机体重症感染导致脓毒症或非感染 性损伤如外科大手术、创伤等情况下,过度的炎症反应可造成自身组织器官结构和功能的严 重而广泛的损害,即所谓全身炎症反应综合症,甚至诱发多脏器功能障碍。机体的这种过度 炎性反应与体内单核-α)巨噬细胞源性的炎性介质诱导的瀑布样级联反应密切相关,细胞因子 在介导这种反应的过程中起重要作用。机体损伤后为避免 SIRS 甚至 MODS 的发生,一方面 限制促炎性因子的释放,更主要的是生成抗炎性因子与其抗衡。而抗炎性因子的反应一旦过 度,则容易诱发代偿性抗炎症反应综合症,导致免疫功能低下,加重组织损伤。因而纠正细胞 因子失衡,调节炎症反应强度对维持患者内环境稳定有重要意义,而且有研究表明,机体损伤 后细胞因子能否恢复平衡与临床预后密切相关。 2.麻醉中细胞因子平衡的应用探讨 近年来,麻醉的免疫调节作用在现代麻醉中越来越受重视。患者围手术期免疫功能的变 化是手术创伤和麻醉共同作用的结果,以往的研究大多仅重视手术而忽略了麻醉的影响,越 来越多的研究显示麻醉亦影响机体免疫功能和细胞因子反应,对于某些大手术和高危手术, 这种影响更有临床意义。一些麻醉药物通过影响细胞间的信号交流来来调节机体对损伤、 应激等所产生的免疫应答,对围术期机体内环境的稳定和预后起一定的作用。静脉麻醉药异 丙酚应用于临床以来,随着对其研究的不断深入,发现其可通过调节细胞因子平衡而起到器 官保护作用,具体机制仍在不断探索中。 1.IL-α)6 与异丙酚 人成熟 IL-α)6 分子为 18)4 个氨基酸残基,分子量 26kDa。IL-α)6 原被确定为 B 细胞生长因 子,由激活的巨噬细胞、淋巴细胞及上皮细胞分泌,能被 IL-α)1β 和 TNF-α)α) 诱导。当炎症刺激 时,由单核细胞、巨噬细胞和内皮细胞所释放,是急性期反应的主要细胞因子之一。IL-α)6 在 急性炎症反应中的作用主要表现为对多种细胞的促炎作用和诱导肝细胞产生免疫球蛋白和 急性期反应蛋白,催化和放大了炎性反应和毒性作用,造成了组织细胞的损害,可作为反映机 体炎症与疾病严重程度的重要指标。在前炎性细胞因子中,IL-α)6 是最强的内源性启动全身性 炎性反应的炎症介质,是产生急性期蛋白和集聚炎症细胞的主要效应物。Shimaoka 等证实 IL-α)6 与手术应激所致的炎症反应直接相关,其增高的幅度和持续的时间与创伤程度相一致, 是组织损伤的敏感标志,能够反映炎症反应的严重程度,因而可作为术后转归的评估指标。 Butler 等发现,开胸手术在劈开胸骨不久,患者血浆 IL-α)6 水平就开始升高,4 小时后达峰 值,48) 小时后平均浓度仍能维持在较高水平。 Joris 等在通过研究开腹胆囊切除手术患者体内的细胞因子变化后已得出了类似的结果。 外周血 IL-α)6 的水平还被用于一些脓毒血症诊断和治疗的一个相关指标。在大鼠内毒素诱导 的休克模型中,异丙酚可明显抑制 IL-α)6 和 TNF-α)α) 的产生,内毒素注射后 1h 给予异丙酚大鼠 的死亡率为 9%,内毒素注射后 2h 再给予异丙酚大鼠的死亡率为 36%,而单独给与内毒素的 大鼠死亡率高达 73%,提示异丙酚通过减少促炎性因子的产生减轻炎症反应,降低内毒素休 克动物的死亡率,越是早期给与异丙酚这种效果越明显。Kotani 等用异丙酚 5~9mgkg-α) 1h-α)1 速度对患者进行麻醉维持,在不同时间段收集患者肺泡中的巨噬细胞,提取处理后发现 IL-α)6 的基因表达低于术前,说明异丙酚具有减少 IL-α)6 释放的作用。 2.IL-α)8) 与异丙酚 IL-α)8) 又称为中性粒细胞激活蛋白 1,分子量 8).3kDa,是一种强而有力的 PMN 趋化和活 化因子,由单核细胞、上皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞及 T 淋巴细胞在 IL-α)1、TNF 和外源 性因子细菌酯多糖的刺激下合成和分泌,主要生物学作用是趋化并激活 PMN 改变其外型,促 使其脱颗粒;激活 PMN 并使其产生呼吸爆发,促进 PMN 的溶酶体酶活性和吞噬作用;对嗜碱