医药学论文：低分子肝素治疗早发型重度子痫前期的临床资料回顾

【摘要】 目的 应用低分子肝素治疗早发型重度子痫前期， 探索其治疗的有效性。方法 选取2012年8月~2013年8月在河南省人民医院产科住院的早发型重度子痫前期患者60例， 随机分为治疗组与对照组各30例。对照组给予硫酸镁针、心痛定片常规解痉、降压治疗， 观察组在此基础上加用低分子肝素钙针 （商品名:速碧林）， 脐周皮下注射， 4100 U/d， 连续7 d， 隔周重复疗程。比较应用低分子肝素治疗前后的凝血酶原时间（prothrombin time， PT）、凝血酶时间（thrombin time， TT）、D-二聚体， 用彩超多普勒测量胎儿的脐动脉、大脑中动脉的S/D值， 并记录分娩结局。结果 治疗组治疗前后脐动脉S/D、大脑中动脉S/D、TT、D-二聚体的指标变化差异有统计学意义（P< 0.05）。治疗后两组脐动脉S/D、大脑中动脉S/D、D-二聚体的指标变化差异有统计学意义（P< 0.05）。两组的Apgar评分、出生体重、胎儿死亡率差异有统计学意义（P< 0.05）。产后出血量两组差异无统计学意义。结论 应用低分子肝素钙可明显改善母体的病理性高凝状态， 改善新生儿预后， 不增加产后出血量， 应用于治疗早发型重度子痫前期是安全有效的。
【关键词】 早发型重度子痫前期；低分子肝素；病理性高凝状态
1 资料与方法
1. 2 实验方法 对照组给予硫酸镁针、心痛定片常规解痉、降压治疗， 观察组在此基础上加用低分子肝素钙针 （商品名:速碧林）， 脐周皮下注射， 4100 U/d， 连续7 d， 隔周重复疗程， 拟终止妊娠前24 h停药， 比较应用低分子肝素治疗前后的凝血酶原时间（prothrombin time， PT）、凝血酶时间（thrombin time， TT）、D-二聚体， 用彩超多普勒测量胎儿的脐动脉、大脑中动脉的S/D值， 并记录分娩结局。
1. 3. 1 凝血仪器为德国AMELUNG AMAX 200 plus 型全自动血凝分析仪， 试剂及质控品均为原装配套， 每日质控结果均在质控范围内。超声仪器采用GE E8三维超声多普勒仪。
1. 3. 2. 1 凝血 空腹采取受检者肘前静脉血1.8 ml注入一次性专用血凝管枸橼酸钠溶液1:9抗凝， 充分混匀后离心， 分离出血浆（血浆无黄疸、溶血及脂血）， 在< 2 h测定。
1. 4 统计学方法 应用SPSS 19.0统计分析软件， 计量资料用（ x-±s）表示， 计数资料采用t检验， P< 0.05为差异有统计学意义。
1. 5. 1 终止妊娠的指征 ①孕周在37周以上；②子痫前期经治疗无好转:血压不能控制， 蛋白尿进行性增加， 器官功能障碍， 胎盘功能障碍， 胎儿宫内发育迟缓等；③子痫控制2 h后；④胎盘早剥。
2 结果
2. 2 观察组与对照组治疗后指标对比 观察组治疗后脐动脉S/D为（2.95±0.24）， 大脑中动脉S/D为（4.37±0.21）， TT （13.51±2.12）s， PT（12.54±1.12）s， D-二聚体（0.33±0.06）μg/L； 对照组治疗后脐动脉S/D为（3.52±0.34）， 大脑中动脉S/D为（3.18±0.23）， TT（11.01±1.11）s， PT（10.34±1.32）s， D-二聚体（0.86±0.23）μg/L， 见表2。两组脐动脉S/D、大脑中动脉S/D、D-二聚体的指标变化差异有统计学意义（P< 0.05）。 　　2. 3 分娩情况 对照组胎死宫内3例（3/30， 10%）， 行引产阴道分娩， 其余行剖宫产分娩， 平均分娩孕周（32.62±3.22）周， Apgar评分< 7分17例（17/27， 62.96%）， 平均出生体重（1185.62±320.00）g， 产后出血量（305.44±63.98）ml；观察组胎死宫内1例（1/30， 3.33%）， 行引产阴道分娩， 其余行剖宫产分娩， 平均分娩孕周（33.65±1.32）周， Apgar评分< 7分11例（11/29， 37.93%）， 平均出生体重（1371.14±435.71）g， 产后出血量（358.32±35.23）ml。见表3。两组的Apgar评分、出生体重、胎儿死亡率差异有统计学意义（P< 0.05）。产后出血量两组差异无统计学意义。
妊娠期随着血压升高， 血管内皮细胞受损加重， 大量表达的组织因子（tissue factor， TF）激活外源性凝血途径， 而其下方暴露的胶原与凝血因子Ⅻ结合， 激活内源性凝血途径， 产生大量的凝血酶， 使机体处于高凝状态， 形成的血栓会导致胎盘梗死、胎盘早剥和胎盘缺血缺氧胎儿发育迟缓[5]。凝血因子Ⅻa和Ⅻf还可相继激活纤溶、激肽和补体系统， 从而进一步发展为DIC。有学者认为， 妊娠高血压疾病本身就是一种慢性DIC的过程[6]。
脐带是孕妇与胎儿进行营养物质供应、气体交换和代谢废物排出的通道， 随着妊娠的发展， 血管数量增多， 面积增加， 胎盘血流阻力下降， 脐动脉多普勒频谱示S/D值逐渐降低， 在晚孕期S/D< 3。重度子痫前期时全身中小动脉痉挛， 胎盘绒毛血管痉挛、栓塞， 绒毛小动脉管腔横断面积减小， 胎儿-胎盘循环阻力增加， 脐动脉S/D增高， 本研究的观察组及对照组在治疗前脐动脉S/D值均>3， 胎盘血流灌注减少， 影响胎儿生长。应用低分子肝素针治疗后观察组的脐动脉S/D值降至3以下， 与对照组的差异有统计学意义（P< 0.05）。
低分子肝素可以选择性灭活凝血因子Ⅻa的活性， 而对凝血酶及其他凝血因子影响较小， 结合抗凝血酶（antithrombin， AT）， 使抑制凝血酶的作用增加1000~2000倍， 对血小板的影响比肝素小， 既保持了肝素的抗凝作用， 又减少了出血的风险， 而且不会通过胎盘屏障， 不会引起胎儿畸形[9， 10]。两组产后24 h的阴道出血量差异无统计学意义， 两组Apgar评分、平均出生体重、胎儿死亡率差异有统计学意义（P< 0.05）。提示常规剂量的LMWH并不增加出血的风险， 能够通过改善凝血功能而改善胎盘血供， 从而改善新生儿预后。