医药学论文：关于骨桥蛋白与肝炎的研究进展

摘要：骨桥蛋白是Senger 于1979年首次发现的一种磷酸化糖蛋白，由多种组织细胞合成与分泌，广泛的分布于多种组织和细胞，参与多种生理和病理过程。肝炎是全球范围内的严重公共卫生问题，近年的研究发现骨桥蛋白与肝炎的发病关系密切，可通过多种细胞免疫途径介导肝炎的发生，本文对骨桥蛋白与肝炎关系的相关研究作一综述。

关键词： 骨桥蛋白 ;肝炎 ;发病机制 ;细胞免疫 ;综述

骨桥蛋白与肝炎的关系的研究主要来自中毒性肝炎、丙型肝炎、自身免役性肝炎、酒精性肝炎，乙型肝炎的研究较少。骨桥蛋白在肝炎发病过程中的作用，大部分研究提示是促进肝炎的发生和加重。早期就是在四氯化碳引起的急性肝炎模型中发现骨桥蛋白表达增高。Apte 等研究发现酒精性肝炎的小鼠血浆及肝组织骨桥蛋白水平增高。Sahai A等对非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型(通过喂养缺乏甲硫氨酸和胆碱的饮食)的骨桥蛋白测定，发现该小鼠骨桥蛋白蛋白水平和mRNA水平均增高。Mochida等对176例慢性丙型肝炎患者的临床研究发现：骨桥蛋白增强子序列-433位基因多态性与患者血清中ALT水平有关，可能是反映慢性丙型肝炎炎症活动的一个有用指标。Matsui A对暴发型肝炎患者的骨桥蛋白水平明显高于急、慢性肝炎及健康人，II期肝性脑病及病程10天内出现典型肝坏死者，骨桥蛋白水平升高更明显。Arai M等对暴发性肝衰竭和自限性肝炎患者血浆骨桥蛋白水平测定，发现前者明显高于后者。这些均提示在炎症性肝病中骨桥蛋白表达增高，且与炎症的严重程度有关。
2 骨桥蛋白致肝炎的发病机制
2. 1 Th1和Th2免疫平衡失调 Mimura S等对唯一过度表达骨桥蛋白的转基因小鼠的研究中，给予Con-A处理转基因小鼠和野生小鼠，转基因小鼠骨桥蛋白的增高幅度较野生鼠明显升高，得出结论为骨桥蛋白启动Th1反应，Th1/Th2平衡紊乱，Th1占优势，从而导致大片肝坏死。骨桥蛋白如何启动Th1反应在之前的研究已经有报道，骨桥蛋白通过氨基端与整合素受体结合使IL-12升高，通过磷酸化与CD44结合使IL-10下降，从而启动Th1反应。
2. 3 骨桥蛋白调节iNKT细胞的功能 该研究对骨桥蛋白缺乏小鼠与野生小鼠iNKT细胞功能变化来间接说明骨桥蛋白对iNKT细胞成熟和功能的调节作用。研究中骨桥蛋白缺乏小鼠与野生小鼠相比，胸腺iNKT细胞数相同，但外周血iNKT细胞数明显减少。而且iNKT细胞的功能也不足，表现在以下三点：第一，下调iNKT细胞受体不足;第二，IL-4表达下调，INF-γ表达没有改变;第三，FasL表达减少，导致对肝细胞的依赖Fas/FasL的细胞毒反应下降。
2. 5 骨桥蛋白调节巨噬细胞的活化迁移导致肝损伤 骨桥蛋白最早在活化的T细胞被称为早期T淋巴细胞活化蛋白-1(ETA-1)，提纯的该蛋白与巨噬细胞结合表现出饱和现象，皮下注射该蛋白的老鼠出现富含巨噬细胞的炎症浸润。另一实验中，用化学趋化肽亮氨酰苯丙氨酸注射于小鼠同样可产生富含巨噬细胞的炎症反应，灌注骨桥蛋白的中和抗体，则该巨噬细胞浸润减少60%.另外内源性骨桥蛋白还与巨噬细胞的分化有关。RAW264. 7巨噬细胞应用骨桥蛋白siRNA使骨桥蛋白表达减少，则该巨噬细胞的迁移功能受损和凋亡率增加，同时细胞的显型发生变化，外源性的骨桥蛋白不能逆转该改变，表明内源性骨桥蛋白的减少影响了巨噬细胞的分化成熟。
3 临床价值
3. 1 骨桥蛋白特异性小干扰性RNA(siRNA)的潜在治疗价值 骨桥蛋白siRNA是体外化学合成骨桥蛋白序列特异性双链RNA，能有效使内源性和外源性骨桥蛋白基因沉默，从而使骨桥蛋白表达下降。Saito Y等[15]对Con-A导致暴发性肝炎的小鼠模型研究发现，骨桥蛋白siRNA注射后肝中骨桥蛋白水平明显下降，反映肝组织损害的血清ALT水平明显下降，肝组织病理几乎正常，从而表明肝组织损害明显改善。