医药学论文：谈Caveolin1在肿瘤中的研究进展

摘要：Caveolin1(小窝蛋白1)是Caveolae(小窝)的重要结构蛋白，参与了caveolae的形成，以及细胞增殖、分化、凋亡和血管生成的信号通路的调控，与肿瘤的发生、发展和转移有密切关系。目前研究认为Caveolin1同时具有肿瘤抑制因子和促进肿瘤侵袭转移的双重作用，本文就Caveolin1在肿瘤中的研究现状作一综述。

关键词： Caveolin1 肿瘤 研究进展

Caveolae是细胞质膜表面特异性的内陷囊状结构，广泛存在于各种类型的细胞中，形状呈烧瓶或希腊字母Ω，但是也存在其他形式，如形成分离的囊泡或管状的囊泡通道。
Caveolin1由178个氨基酸残基组成，具有特殊的发夹样结构。caveolin1的N端(82101)除与caveolin1同聚体形成有关外，还能直接与多种信号分子连接，从而调控这些信号分子的活性状态，这一段氨基酸序列如同形成的脚手架，故称之为脚手架区。绝大多数上述信号分子中含有三段相似的氨基酸序列：фxфxxxxф，фxxxxxфxфф和фxфxxxxфxxф(ф代表芳香族氨基酸Trp、Phe和Tyr，x代表任意氨基酸残基)，这些序列常位于信号分子的活性部位(如酪氨酸激酶、丝/苏氨酸激酶的酶活性中心)，信号分子通过该序列与caveolin1的脚手架区相连接。
2 Caveolin1与肿瘤
2.1 Caveolin1对细胞恶变的抑制作用
2.1.2 caveolin1抑制肿瘤发生的分子机制 除自身染色体原因外，caveolin1还可通过调控细胞周期来抑制肿瘤的发生。a)caveolin1负性调控cyclinD1，从而阻遏细胞于G0/G1期。Hulit等［2］研究表明，当cyclinD1基因启动子的T细胞因子/淋巴样增强子位点发生突变时，caveolin1对cyclinD1的下调作用显著减弱；而caveolin1的C末端缺失时，不影响其对cyclinD1的作用，但当N末端缺失时，对cyclinD1不仅抑制作用消失，而且有轻度的诱导作用。以上结
果说明，caveolin1正常表达可以抑制cyclinD1基因启动子的活性，作用的部位为caveolin1的N末端。b)caveolin1有抑制MAPK通路的作用，MAPK家族的主要成员是JNK和ERK，caveolin1可以在多条途径抑制ERK的活化。a)caveolin1抑制整合素介导的ERK活化，阻止信号向下游传递［3］。b)caveolin1可以通过抑制G蛋白亚单位、蛋白激酶C、受体酪氨酸家族Src等途径抑制ERK的活化。c)caveolin1可以隔离脂肪中的Fyn和Shc，阻止他们与a整合素相互作用，从而抑制层粘连蛋白诱导的ERK活化，通过核转录因子Jun、Fos以及cyclinD实现对细胞增殖周期的负向调控。c)Caveolin1抑制src酪氨酸激酶的磷酸化，从而阻止信号向下传导。Li等［4］发现caveolin1与野生型的Src(产物为PP60csrc)发生交互作用，但不能与突变激活的Src形成稳定的复合体，并发现caveolin1和cSrc共同表达时可显著抑制cSrc的激酶活性。还发现人工合成的架构区多肽可抑制酪氨酸激酶的自身磷酸化及Src家族激酶相关的Fyn的自身活化。而已知cSrc的自身磷酸化在控制其激酶活性中起主要作用。d)caveolin1抑制NEU的活性。NEU(erbB2)是编码表皮生长因子样受体酪氨酸激酶的原癌基因，caveolin1架构区有抑制NEU蛋白自身磷酸化的作用。Engelman等［5］研究证实，在NIH3T3和Ratla细胞中，NEU的突变激活使caveolin1表达下调；同样，caveolin1的高表达会阻断NEU的信号传导。可见，caveolin1与NEU之间存在着负反馈调控。