医药学论文：柚皮素的药理研究及其在临床上的应用

柚皮素(4′,5,7-三羟基二氢黄酮)是一种广泛存在于植物[1]和中药中的黄酮类化合物,例如:胡柚皮[2]、桑黄[3]、胡芦巴[4]、华中冬青[5]、大叶马蹄香根[6]、东方香蒲花粉[7]等。国内的研究大都主要集中在对各种中药分离鉴定柚皮素化合物和药品中柚皮素定量检测方法学上面的研究[8]。国外的研究包括植物中柚皮素的定量测定,柚皮素的药理学作用,柚皮素与人体代谢酶的作用,柚皮素在动物、人体血液和尿液代谢等几方面的研究。现就当前的药理研究及其在临床上的应用作一概述。

　　1 抗炎作用

　　化学物质,如巴豆油、二甲苯等,可引起急性炎症,表现为局部充血,水肿等炎症反应。若将这些物质涂于小鼠耳部,可诱导其耳部肿胀,抗炎药物可使肿胀减轻甚至消除。通过该药效方法,Galati[9]等人通过实验发现,以小鼠耳片重量差为指标的抗炎作用看,柚皮素抗炎作用随剂量增加,抗炎作用增强,高剂量组效果最好,抑制率达38%左右。以小鼠耳片厚度差为指标的抗炎作用看,柚皮素抗炎作用随剂量增加,抗炎作用增强,高剂量组抑制率达30.67%。结果说明,柚皮素各剂量组均有抗炎效果,随剂量增加,抗炎效果增加,具有良好的抗炎作用。冯宝民等[10]采用DNFB法诱导小鼠3相皮肤炎后,第2~8天连续口服给以柚皮素,观察即时相(IPR)、迟发相(LPR)和超迟发相(vLPR)的抑制率。柚皮素对IPR、vLPR的耳缘浮肿产生有效的抑制,在抗炎方面具有一定的开发价值。

　　2 止咳祛痰作用

　　咳嗽是呼吸系统受到刺激时产生的一种防御性反射活动,轻度咳嗽有利于排痰,能将呼吸道内异物或分泌物排出体外,一般不需用止咳药,但咳嗽也是病理性的反应,是呼吸道疾病的常有症状。咳嗽会使呼吸道黏膜的分泌物增多,这种分泌物有黏膜细胞分泌的黏液和浆液,还掺杂有一些渗出物和脱落细胞,这就是痰。可通过药效学研究柚皮素对止咳祛痰的作用。通过小鼠吸入刺激性化学药物(如氨水)的气雾后,刺激呼吸道感受器,反射性地引起咳嗽,凡能抑制咳嗽中枢或者降低感受器敏感性的药物,均有镇咳的作用。所用药物能治疗咳嗽痰多,就能抑制氨水引起的咳嗽。利用苯酚红作为祛疾效果指示剂,在祛痰药的影响下,随着支气管分泌液的增加,由呼吸道黏膜排出的苯酚红越多,表现为气管灌洗液中苯酚红浓度越高。用分光光度计测出苯酚红的排泄量,得知药物祛痰作用的强弱。实验说明柚皮素具有较强的止咳祛痰作用。

　　3 抗氧化作用

　　Kroyer[11],张海德[12]等人通过实验对柚皮素的抗氧化作用进行了研究,证实柚皮素具有抗氧化作用。实验采用比色法测定LDL发生脂质过氧化的过程,测定了抑制LDL氧化修饰的能力。并阐述了柚皮素主要是通过其3位羟基和4位碳基螯合Cu2+,或者提供质子与自由基中和,或者通过自身氧化而对LDL的脂质过氧化起保护作用。彭述辉等人[13]采用光照核黄素(IR) -氯化硝基四氮唑兰(NBT) -分光光度法实验模型,证明柚皮素对活性氧O2-有明显的清除作用,清除效果强于阳性对照抗坏血酸。动物实验结果表明,柚皮素对小鼠脑、心、肝组织的脂质过氧化有较强的抑制作用,可明显增强小鼠全血的超氧化歧化酶(SOD)活性。

　　4 降血脂作用

　　医学界认为,血脂升高在动脉粥样硬化和冠心病的形成过程中起重要作用,冠心病的危险性随着血脂含量的升高而增大,血清TC、LDL升高是冠心病和动脉粥样硬化的促进因子,而HDL升高与冠心病呈负相关,因此,降低血脂将会对心血管疾患起预防和治疗作用。张海德等人[14]通过动物实验检测灌药后小白鼠静脉的血清胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、甘油三酯(TG)等项目,实验结果表明,在一定的剂量下,柚皮素能使血清TC、TG、LDL-C显着下降,并相对提高血清HDL-C,说明柚皮素对小白鼠具有降血脂的作用。

　　5 清除自由基作用

　　DPPH(二苯代苦味酰基自由基)是一种稳定的自由基,其结构中含有三个苯环,一个N原子上有一个孤对电子,其乙醇溶液呈紫色,在517nm附近有强吸收,当DPPH溶液中加入自由基清除剂时,孤对电子被配对,颜色由紫色向黄色变化,在517nm处的吸光度变小,而吸光度变小的程度与自由基被清除的程度呈线性关系。借此可评价清除自由基的能力[15]。该测定方法简单、可靠、重现性好[16~20]。张海德等人[12]采用该法发现柚皮素具有良好的清除自由基作用,清除自由基的作用可能是通过柚皮素自身供氢氧化实现的。贾冬英等人[21]还对3种柚皮素-金属配合物的清除自由基作用进行了测定。结果显示,3种柚皮苷-金属配合物对DPPH自由基均具有清除作用,其清除能力大小依次为:柚皮苷-铁配合物、柚皮苷-锌配合物和柚皮苷-铜配合物。

　　6 抗肿瘤作用

　　胸腺是机体重要的免疫器官,在免疫系统中起着中枢性的作用,在免疫功能低下时明显萎缩,实验表明小鼠经口服柚皮素后胸腺/体重比值增加,说明柚皮素能增强机体的免疫功能。机体的抗癌免疫能力包括细胞免疫和体液免疫,而以细胞免疫为主,其中尤以胸腺依赖性淋巴细胞即T淋巴细胞起主要作用。胸腺是T淋巴细胞产生、繁殖和成熟的器官,并能分泌多种胸腺激素,调节机体T淋巴细胞水平,修复由于肿瘤或者放疗、化疗引起的继发性免疫缺陷,增强杀伤癌细胞的作用。据报道[22]腹水癌在发展过程中可引起小鼠胸腺急性萎缩,认为这可能是肿瘤导致机体免疫缺陷的重要因素。实验也证明接种肿瘤组小鼠胸腺重量较对照组明显降低,同时,实验证实柚皮素能增加荷瘤小鼠的胸腺重量,提示它能增强机体的免疫功能,调动本身内在的抗癌能力。经动物移植性肿瘤试验发现柚皮提取液对S180肉瘤具有抑制作用,抑瘤率为29.7%,接近《抗肿瘤药物体内筛选规程》要求的30%,说明柚皮素具有调节机体免疫功能和抑制肿瘤生长的作用。

　　总的说来,目前对柚皮素的研究主要是对其分离鉴定进行研究,药理活性、代谢途径等方面的研究还有待继续深入,从而为临床应用奠定深厚的生物化学基础。