医药学论文：甘草酸药理作用及机制的研究进展

摘要:甘草是我国着名的传统中药,通经脉,利血气,清热解毒,具有降血脂、抗癌、抗干扰素诱生剂及增强细胞免疫调节等多种药理活性。现代药理学研究表明,甘草酸是甘草中的主要活性成分,具有显着的肾上腺皮质激素样作用,可用于人体抗衰老、抗炎、降压、增强肌体免疫力、提高生理机能、抑制癌细胞生长等,临床上的应用表明了确实的疗效。本文对甘草酸丰富的药理作用及机制研究进行了综述。

　　关键词 甘草酸 药理作用 机制研究 进展

　　甘草为多年生草本植物甘草Glycyrrhiza urlensis的根及根茎,性味甘平,归心、肺、脾、胃经,为我国着名的大宗常用中药材和工业原料,国内、国际市场需求量都很大,为临床上最为常用的中草药之一。甘草具有补脾益气、润肺止咳、通经脉,利血气,清热解毒,止血祛痰润肺的功效,广泛地被用丁保肝、降血脂、抗癌、抗干扰素诱生剂及增强细胞免疫调节等方面。现代科学研究表明,甘草中含有100多种有效化学成分,其中以甘草甜素、甘草次酸、甘草苷元和甘草多糖为主。甘草酸(Glycyrrhizic Acid,GA)是一个最重要的甘草甜素类化合物,有显着的肾上腺皮质激素样作用,可用丁人体抗衰老、抗炎、降压、增强肌体免疫力、提高生理机能、抑制癌细胞生长等,它以18-H的两种差向异构体存在(α体和β体),两者均具有一定的生理活性,如甘草酸_铵(甘利欣)为α体制剂,具有明显的降酶、抗炎和保肝作用;而强力宁和复方甘草甜素则为β体制剂。甘草酸在临床上的应用表明了其确实的疗效,本文就近年来对甘草酸丰富的药理作用及机制研究进行了综述。

　　1 抗肿瘤作用

　　体内外抗肿瘤药理模型的研究中,GA对不同肿瘤细胞株均显示了较强的细胞毒作用,通过致细胞变异及诱导细胞凋亡等多种机制,抑制肿瘤细胞增殖,发挥细胞毒作用。利用细胞胞质溶胶混悬培养液以及完整的结肠细胞培养物两种模型体系研究后发现,GA通过抑制人体结肠肿瘤细胞中N-乙酰基转移酶活性和DNA-2氨基芴的内敛可产生抗该肿瘤株增值的药理作用,显着降低乙酰转移酶类在人体结肠肿瘤细胞清除系统的Km和Vmax的有效值[1],在亚细胞毒性浓度时,显着性抑制芳香胺N-乙基酰转移酶在人体结肠肿瘤细胞瘤株(colo205)的活性,且这一抑制作用呈现出剂量依赖性。同时,DNA-2-氨基芴内敛结构也受到了有效的抑制。该研究首次阐明GA通过抑制乙酰转移酶活性和DNA加合物生成来抑制肿瘤的恶化,为临床上GA的应用提供厂新的思路。另外,GA可通过刺激黑色素瘤细胞B16所含的黑色素生成,加速肿瘤细胞的"老化"。GA可剂量依赖性增加酪氨酸酶的表达信使RNA(mRNA)在细胞间质中的水平,进而提高蛋白质、酶活性、黑色素含量。研究过程中还发现,GA能增加络氨酸酶依赖性蛋白质-2(tyrosinasc-rclatcd protcin-2,TRP-2)的mRNA的表达,对TRP-1却无显着影响,说明GA在有效浓度范围内无细胞毒性,因此在无毒性浓度内等量使用GA对正常黑色素生成无影响,以上结论表明GA通过转录激活机制进而诱导刺激黑素产生,发挥抗黑色素瘤的作用[2]。

　　GA的抗肿瘤药理作用是多样的,CHUNG等进行系统的研究后,得出的构效关系结论为进一步以GA前体结构开发新药物提供丁思路:①GA能减灭细胞癌变刺激物(如乙醇、丙酮、醋氨酚、CCl4等)活化:酶学测定,通过抑制肝微粒体细胞色素P450(CYPlA,)活性减少前致癌物的活化,GA具有化学性防癌的作用,可对抗四氯化碳、半乳糖胺及丙烯基甲酸盐等化学物质所致肝细胞癌变性损伤。α构型既抑制"增毒"的细胞素P450同工酶活性,减少致癌物的代谢活化,又显着诱导口相酶活性,加快毒物和致癌物的排泄。α和β构型GA的抗癌变和急毒实验比较研究显示,α体抗D-氨基半乳糖肝损害作用优于β体。α体分子结构与泼尼松相似,易与类固醇激素的靶细胞受休结合,抗癌变作用也大于β体。研究还表明,两者均可通过调节免疫功能达到抑制、阻碍杆细胞癌变的作用,并且α体比β体作用更强[3]。②GA在体内可被葡萄糖醛酸酶水解成为甘草次酸和葡萄糖醛酸,前者有较强的抗氧化抗细胞毒活性,后者可与毒物结合而增强解毒功能,使其迅速从尿中排出而降低致癌性有关。③GA有抑制肿瘤细胞生成的作用,很可能是变异细胞的增殖受到抑制,进而限制肿瘤细胞的增长。④GA可直接作用于肝细胞,拮抗肝糖原的蓄积作用,加快毒物和致癌物的排泄。另外GA的三萜糖甘在小鼠肝线立体中能诱导渗透性的跃迁使薄膜电位消失、吡啶核甘酸氧化、细胞色素释放和吞噬诱导作用产生因子,从而达到抗肿瘤的作用[4-6]。

　　2 抗病毒作用

　　病毒影响着人们的健康和日常生活,严重地甚至能夺取生命。经过药理学研究,GA作为甘草中的主要抗病毒有效化学成分,抗病毒作用显着[7-13]。GA可明显减轻肝细胞脂肪变及坏死,减轻肝细胞间质炎症反应,抑制肝细胞纤维增生以及促进肝细胞再生等,且副作用少,是一种治疗乙型肝炎值得重视与推广的药物。在对乙肝表面抗原表达的人肝细胞癌细胞系PLC/RRF/S'的研究中,发现甘草酸可以抑制异免疫体抗原(I-IBsAg)向细胞外分泌,并且具有剂量相关性。通过阻碍唾液酸的补充,GA抑制T-msAg的表达,从而抑制肝细胞被以乙型肝炎病毒破坏,改善了慢性乙肝患者肝功能障碍,增强和改善对IBsAg的抑制及I-IBV的免疫状况。深入研究GA抗病毒的作用机制,主要可以被划分为2种类型:①通过抑制病毒DNA复制产生抗病毒作用。据文献报道,GA能剂量依赖性地有效地对抗二重感染拉古细胞(Raii cells)中EB病毒(Epstcin-Barr virus)的复制。病毒抑制和细胞生长抑制的IC50分别是0.04和4.8mmol?L-1,选择性指数高达到了120,显着地抗病毒同时都正常细胞毒性很低。GA不影响EBV病毒对于细胞表面的吸附,也不使其微粒物钝化,只是干扰EBV向细胞内的穿透,阻断进一步的复制循环。所以,GA代表一种新的抗EBV化合物的作用方式,不同于核苷类似物抑制病毒DNA多聚酶的方法[8]。②GA可抑制黄曲霉毒素-B(AflatoxinB1,AFB1)在细胞内成活力从而减少其在肝细胞瘤细胞中的毒性[1]。AFB1有强烈的腐蚀氧化应激性,能强烈地诱导受到细胞发生癌变。研究表叫,在人体的肝癌细胞系(HepG2)中,GA能降低AFB1的细胞毒性,增加在细胞后处理过程中谷胱甘肽s-转移酶活性,表现出对抗性的保护作用,且这种保护效应能抑制肝毒素代谢活化,对于化学诱导细胞癌变性具有显着的保护作用。

　　80年代,日本学者首次报道了GA抗艾滋病病毒HIV的作用,曾引起轰动。艾滋病病毒HIV感染者的治疗原则是阻止病毒增殖和增强机体免疫力。实验证明GA可明显抑制HIV增殖,并具有免疫激活作用。1.23mg?ml-1浓度下即可对HIV增殖抑制率达到50%,但抑制HIV感染的有效浓度高,范围狭窄,若要维持其在血液中的有效浓度,须持续人量给药。Watanbe等给小鼠感染HIV病毒制成艾滋病模型后,观察了GA治疗效果,发现治疗后的小鼠存活期明显延长,并且这些小鼠脾、淋巴结肿大被明显抑制;对肛细胞、脾细胞和淋巴细胞进行培养后,发现它们的增殖能力增强。GA临床用于治疗艾滋病患者已收到一定效果,虽还有待于进一步观察,但甘草已被称为战胜AUDS病的"仙草"[13]。