医药学论文：妊娠期方药安全性思考

关键词：妊娠期；安全性；生殖；遗传毒理；中药复方

　　中图分类号：R271.41 文献标识码：A 文章编号：1674-070X（2007）06-0005-02

　　综观中医历代医籍，妊娠期常用方药经医家千百年实践的反复锤炼，疗效中肯，勿庸置疑。但是要评价这些中药复方生殖及遗传安全性，目前既缺乏流行病学资料，加之人们对中药受"安全无毒"观念的影响，以及现在又没有完全按照中医自身辨证论治特点所设计的生殖及遗传安全评价技术与方法，因此，这方面文献研究至今甚少。即便有少量文献，但多系采用新药研制评审时的程序与要求，缺乏按中医病证本身特点或特征来进行安全性评价系统的研究。

　　1 妊娠期用药安全性状况分析

　　药品，是一种特殊商品，无论是中药或化学药物，其质量不仅与人类本代健康密切相关，甚至还可能波及到子孙后代的健康[1]。1937年至1959年，美国妇女用黄体酮保胎，治疗先兆流产，结果使600多名女婴发生生殖器官男性化[2]。20世纪60年代初德国有妊娠期妇女服沙利度胺（反应停）致子代肢体畸形事件发生[3]。1983年Venning总结发现用己烯雌酚防止流产，而使子代女性成熟后出现阴道癌事件[4]。1984年还有人发现麻醉用气体可引起女性麻醉师流产[5]。由于众多妇女在妊娠期有恶心、呕吐、胎动不安等一系列反应，难免不使用一些药物。纵览世界卫生组织（WHO）对不同国家和地区妊娠期用药状况调查资料[6]，约有86%的孕妇在妊娠期曾接受过药物治疗，且每位孕妇平均接受过2.9种处方药物，上述资料还不包括非处方药物的使用。这势必会给孕妇及胎儿安全性造成一定的影响。探索其中的原因，首先可能是生殖系统较机体的其它系统对化学物的毒性作用更为敏感，在一定剂量下，其它系统未出现问题之前，生殖过程的某个环节或功能已出现障碍。科学的进步又逐渐使人们认识到，胎盘已不再是保护胎儿的安全屏障，除了少数药物不能透过胎盘屏障，绝大多数药物可以通过胎盘进入胎儿体内，甚至许多药物还能渗入乳汁，这就使得妊娠期间母亲用药，将不可避免地对胎儿或婴儿造成一定的影响。所以妊娠期使用药物，不仅要考虑对妇女的治疗效果，还特别要考虑药物能否对胎儿或新生儿生长发育的影响。

　　2 妊娠期方药安全性研究势在必行

　　人类总是在总结过去的经验教训中规划未来，药物致生殖毒性作用开始受到医学界广泛的关注。"妊娠的结果是健康的婴儿"是世界卫生组织提出的生殖健康概念中的重要内容。妊娠头3个月胎儿生长发育极其活跃，受精后20d，胚胎头尾部开始分体节（骨骼肌肉的前身），30d产生感官和肢芽，初步建立胚胎血液循环，60d肢芽伸长，颜面形成，心、肝、消化管和生殖器官形成和发育。畸形主要发生在器官形成期。因此，在妊娠头3个月中给孕妇用药不当最有可能致畸。我国是胎生残疾和低出生体重儿的高发国家，每年约有50万胎生残疾儿、低体重儿出生[7]。大量研究又表明，许多致突变物也可诱发畸形。Schreiner用86种化学物同时进行致畸试验和体内细胞致突变试验，结果发现二者符合率为62%；60种经Ames试验的物质与致畸试验符合率为76%，足见致突变与致畸关系甚为密切[8]。可见在探讨妇女妊娠期用药的生殖安全性时，又不可忽视药物的遗传毒性效应。为与国际药物安全性评价要求接轨，1985年我国卫生部正式颁布实施《新药审批办法》，其中对临床前生殖毒理、遗传毒理学评价有了一定的要求。1994年国家科委又正式颁布并实施我国的GLP法规，即《药品非临床研究质量管理规定》（试行），这无疑对提高我国药物临床前生殖及遗传安全性评价工作水平，具有重要意义。不过，由于药物千差万别，指导原则不可能拿出几个完全适用于所有药物的生殖及遗传毒性评价程序。就目前国内外所涉及的药物生殖毒性与遗传毒性评价方法或程序比较多，且技术与方法日趋成熟，但基本上是化学药物上市前所进行的生殖及遗传安全性评价程序。由于中医有辨证论治之特点，方有君臣佐使之特征，治有三因制宜之原则，其理博大精深，变幻无穷，至今尚没有依据中医药自身特点而设计的生殖及遗传安全性评价体系。药物对人类的生殖危害是深远的，它不仅对畸形儿本身的生理、心理成长造成障碍，对患儿家庭乃至整个社会都是沉重的负担，因而，无论是化学药物或是中药，只要有可能造成人类畸形者都需引起高度重视。

　　3 着重加强妊娠期中药复方安全性研究

　　中医药是中华民族宝贵的科技、文化、卫生、产业资源，几千年来为祖国的繁荣昌盛，为人民群众的医疗保健做出了重要贡献。对于中药来说，虽然祖国医药学的药性理论中很早就有妊娠禁忌中药的概念。妊娠禁忌中药具有致胎动不安、滑胎、堕胎等作用，怀孕期间使用，可能引起流产或损害孕妇和胎儿。但由于历史条件限制，即便是许多常用中药，也没有如上市西药一样，经过严格的生殖毒性及遗传毒性安全性测试与危险评估[9]。对中药的生殖及遗传毒性认识从临床现象上了解较多，而对其本质、机制了解甚少；对短期能够发现的毒性了解较多，而对长期使用后可能潜在对器官组织乃至下一代产生的隐匿毒性了解较少。久而久之，以致于人们逐渐形成中药"安全无毒"的观念。随着中药现代使用量的大幅度增加，以及在"中药安全无毒"观念引导下的一些不规范运用，近年来，妇女妊娠期运用中药引起生殖及遗传毒性反应事件有关的临床报道有不断增加的趋势。据统计，2%的新生儿重要器官和次要器官的畸形与孕妇滥用中药密切相关[10]。即便一些传统上的非妊娠禁忌药物也显示出了妊娠毒理作用。例如2004年Chan等[11]在"HumanReproduction"杂志上就发表了一篇关于人参皂苷Rb1在大鼠胚胎培养模型中观察到有致畸胎作用的报告。人参不仅广泛应用于神经系统、心血管系统、内分泌系统、免疫系统和肿瘤的治疗，同样还是妇科最常用的保胎、安胎药物之一。妇科保胎、安胎要药人参致畸问题的提出，很快引起医药界的格外关注，因为它不仅关系到本代健康，更关系到子代或隔代生命安全性问题。关于中药安全性问题也得到国家政府部门的高度重视，2006年国家中医药管理局启动基于中医药特点的中药安全性问题科技大行动。不过，就目前对中药生殖及遗传毒性作用的研究，从现有的文献来看，无论是临床报道还是动物实验研究，首先多属于事后验证性考察，很少见中药生殖及遗传毒性的早期预警和筛查方面报道。其次就是文献报道具有一定生殖及遗传毒性作用的多是单味中药。例如具有一定生殖毒性的常见中药有山慈菇、半夏、红花、大黄、狼毒、大戟、熟地黄、九节菖蒲、羌活、茵陈蒿、川桂皮、牡丹皮、苦参、连翘、桔梗等[12]。显然以中药中的单一成分或以方中含有毒性成分的药作为药物或复方的毒性评价依据，不仅不符合中医长期运用中药的经验实际，而且也缺乏有关中药毒理实验结果的支持。依据毒性成分-含毒性成分的药材-含毒性成分药材的方剂来认识和推测中医方药及其制剂的安全性在逻辑上是难以确立的。从化学角度看，任何一味中药都含有多种成分，中药的毒效是其使用条件下所含多种成分综合作用的结果，其中各成分之间存在相互协同又相互制约的关系，单一成分是难以表达中药的整体药性或毒性作用的。加之于临床中主要是以中药复方治病多见，单味中药疗疾相对较少，因此，今后关于中药生殖及遗传毒性作用的研究，应重点落脚到中药复方制剂的生殖及遗传毒理方面，以便尽早地发现和筛查出中药复方制剂潜在的生殖及遗传毒性，并建立符合中医药自身特点的生殖及遗传安全性评价技术与方法，以确保用药安全。这不仅有助于推进中药的现代化和国际化，有助于中药复方制剂迈入国际市场，还无疑对人类生殖健康、提高人口质量，对祖国"优生优育"的落实，均具有重大的现实与深远意义。