医药学论文：经皮腔内血管成形术后再狭窄与血管内皮细胞的关系

关键词： 血管 成形术 再狭窄 内皮细胞
经皮腔内血管成形术(PTA)是治疗冠状动脉及周围动脉狭窄的有效手段,但约有25%～60%的病人术后发生再狭窄。金属内支架的应用降低了PTA术后急性闭塞的发生率,但并未能彻底解决再狭窄的问题。大量实验研究及临床观察表明再狭窄与血栓形成、内膜增厚和血管重构有关,内皮细胞的损伤、修复及功能改变在其中扮演重要角色。
PTA可造成血管损伤，内皮的剥脱造成内皮下组织的暴露,血小板立即通过Von Willebrand因子（VWF）黏附于内皮下的基质,随后发生聚集并释放α颗粒成分,其释放的血小板衍生生长因子(PDGF)可能与中膜平滑肌细胞的激活和迁移有关［1］。最近的研究表明血小板减少可抑制已激活的平滑肌细胞从中膜向内膜迁移。由内皮损伤引发的凝血过程将形成附壁血栓,血栓的形成不仅可造成血管的急性闭塞,而且为平滑肌细胞内迁提供了框架,血栓的机化可直接引起内膜增厚,而且血栓中的凝血酶本身就是强力的平滑肌细胞致分裂原［2］。实验证明损伤部位内皮的早期重建可抑制血小板附着和血栓形成［3］。
血管损伤后出现的组织愈合反应可造成不同程度的内膜增厚,其中包括3种主要成分:平滑肌细胞、内皮细胞及细胞外基质。损伤后30分钟就可以检测到平滑肌细胞早期激活的标记--核原癌基因的表达［4］, 活化的平滑肌细胞从收缩表型转向合成表型，从而引发平滑肌细胞的增生迁移和基质的合成。平滑肌细胞增生后向内膜迁移，迁移到内膜的平滑肌细胞部分继续增生。有作者认为平滑肌细胞的增生和分裂是两个不同的机制［5］，一些因素只影响其中一个而不影响另一个， PDGF是平滑肌细胞向内膜迁移强力的趋化因子，成纤维细胞生长因子b（bFGF）则是平滑肌细胞的致分裂原。平滑肌细胞要穿过细胞外基质和弹力层才能到达内膜，其迁移过程与纤维蛋白溶解酶原激活物及金属蛋白酶（MMP）的增加有关。
大量实验研究发现，完整的内皮层能抑制平滑肌细胞增生、迁移及细胞外基质合成。Haudenschild等［7］用球囊剥脱大鼠胸主动脉内皮后观察发现： 平滑肌细胞仅出现在1周后内皮尚未修复区域的内膜，并引起局部内膜增厚，胸主动脉后壁有诸多肋间动脉开口，来源于肋间动脉的内皮细胞能较快修复胸主动脉后壁内皮缺损，而前壁重内皮化速度慢则出现明显的内膜增厚。局部灌注血管内皮细胞生长因子（VEGF）可加快重内皮化，抑制平滑肌细胞增生及其基质分泌，从而减轻内膜增厚［8］。内皮细胞分泌的肝素和肝素样物质［9］及生长因子如PDGF、 bFGF、胰岛素样生长因子(IGF)均可调节平滑肌细胞生长。另外已有证据表明，内皮细胞产生的血管活性物质也对平滑肌细胞生长有调节作用， 血管收缩因子内皮素1能促进平滑肌细胞增生， 而血管舒张因子前列环腺素2（PGI 2）及一氧化氮(NO)是平滑肌细胞增生的抑制剂。Peiro等［10］指出，内皮细胞分泌平滑肌细胞生长促进（抑制）因子的平衡取决于血管环境，成熟或完整的血管趋于分泌抑制因子，而血管有病变或有内皮损伤时则分泌促进因子。
动物实验及临床观察发现，许多动脉管腔再狭窄并无内膜的增厚，基于此类观察结果一些学者提出血管重构（remodeling）的理论，血管重构是指血管壁结构及血管大小的重新构建，血管重构的结果可以是有益的（代偿性扩张）或无益的（血管缩小），后者被认为是引起再狭窄的主要原因之一。粥样硬化的血管壁增厚，血管外径的较小变化就可引起血管腔径的显著改变。血管重构与内膜增生的关系也不容忽视，因为即使血管发生代偿性扩张，如果不足以对抗内膜增厚，其结果仍可导致再狭窄的发生。血管重构现象的相关因素有血流、切壁应力及ECM改变，ECM中的胶原及糖蛋白在血管重构中起重要作用，血管壁中胶原成分过度增多易引起无益的血管重构，导致再狭窄的发生。转化生长因子-β（TGF-β）高表达可诱使平滑肌细胞产生过多的ECM［11］，MMP能溶解胶原成分，因而可减少血管壁ECM的沉积［12］。最近的研究指出外膜的炎症反应及ECM沉积是影响血管重构的重要因素［13］，球囊扩张引起血管壁损伤时外膜常有细胞增生及ECM沉积。血管内皮对重构过程的影响近年来引起人们的重视，内皮细胞可调节平滑肌细胞的增生和基质分泌，势必影响血管重构，血流因素通过内皮依赖性血管收缩和舒张也影响血管的重构。
任何一次PTA均伴有内皮损伤和剥脱，内皮的修复活动于损伤后数小时就出现，首先表现为损伤区周围的内皮细胞向剥脱区移动，而后出现分裂和增殖，体内外实验证明，内皮细胞的移动与血流方向有关，顺流方向的移动明显快于其他方向［7］。内皮细胞移行及增殖的启动因素可能是接触抑制消失、内皮细胞及平滑肌细胞分泌的生长因子及机械损伤本身，内皮修复的程度与速度取决于动物种属、实验施加条件和损伤程度，小面积内皮缺损可在短期内完全修复，而大面积缺损则几乎不可能完全修复， 损伤局部若有内皮细胞残留或损伤区域内有较多血管开口将有利于重内皮化［7,14］。
五、加快重内皮化、促进内皮细胞功能恢复