医药学论文：肾脏纤维化发生机制及其治疗学新进展

关键词： 肾脏纤维化 病理机制 治疗学
各种原因引起的慢性肾脏疾病进展为终末期肾衰（endstagerenalfailure，ESRF）的实质是肾脏纤维化和硬化，从而导致有效肾单位丧失和肾功能的进行性下降。近年研究揭示，炎症细胞浸润，肾脏固有细胞在致纤维化性生长因子（growthfactors，GF）、细胞因子等作用下发生表型改变等是肾脏纤维化形成的重要机制。此外，细胞外基质成分（ECM）的产生与降解过程的失调而致其过度积聚，进一步促进了肾脏的硬化和肾功能的丧失。现就肾脏纤维化形成过程中所涉及的主要机制及与此有关的治疗学进展作一简述。
无论肾病原发病因如何，终末期肾脏均表现为GS，并进而导致肾小球滤过功能的丧失。近年来GS机制研究取得不少进展，主要表现在以下几个方面。
正常情况下内皮细胞不仅是维持毛细血管结构完整的屏障，而且还可以通过自分泌或（和）旁分泌方式产生一系列的体液因子（如内皮素、NO、PGI2等）而调节局部血流动力学及凝血过程。此外，这些局部体液因子尚可通过对系膜细胞（mesangialcell，MC）的作用而调节肾小球的滤过功能。内皮细胞受损后，其抗凝活性下降，促进血小板的粘附与聚集，毛细血管微血栓形成。内皮细胞表型的改变包括细胞表面表达细胞粘附分子（celladhesionmolecule，CAM），后者促进白细胞粘附于肾小球毛细血管并继而向血管襻浸润。损伤或（和）激活的内皮细胞通过释放细胞因子如IL－1（白介素－1）、TNFα（肿瘤坏死因子α）、化学趋化因子（chemokine，如IL－8）、单核细胞趋化肽－1（MCP－1）、巨噬细胞炎症蛋白－2（MIP－2），进一步吸引炎症细胞至肾小球并导致它们的激活。IL－1，TNFα还可促进血栓的形成。因此，肾小球内皮细胞通过与循环白细胞及血小板的相互作用而启动肾小球硬化的过程。
MC是肾小球内平滑肌样细胞，它可以合成和释放致炎性细胞因子和趋化细胞因子（MCP－1，RANTES）以及致纤维化性GF，如血小板生长因子（PDGF）。MC对损伤的反应是增生、发生表型改变并产生ECM。激活的血小板、核细胞及损伤的内皮细胞均可通过释放一系列因子而介导这种反应。MC增生往往是系膜硬化及GS的前奏。在所有细胞因子中，PDGF及TGFβ（转移生长因子β）已被公认在系膜增生及硬化中起最为重要的作用。大鼠体内直接注射PDGF可刺激肾脏MC增生。将人PDGF基因转移给大鼠亦导致MC增生。与PDGF不同的是，TGFβ对MC的增生具有双相性调节作用，即低浓度时起促进作用，而高浓度时起抑制作用。TGFβ还能强力促进系膜及上皮细胞合成ECM成分。最近人们发现TGFβ尚可引起MC表型改变，使其成为成肌纤维细胞（myofibro-blast，MFB）。MC的这种表型改变是其激活及增生的象征，并在临床及动物实验中证实具有较好的判断预后价值。研究证实当MC表达MFB标记性蛋白－α平滑肌肌动蛋白（αsmoothmuscleactin，α－SMA）增加时，GS程度加重，这是由于转型的MC能够合成Ⅰ、Ⅲ型胶原，而由肾小球MC释放的基质金属蛋白酶（MMPS）仅能降解Ⅳ型胶原，并不能降解Ⅰ、Ⅲ型胶原所致。有趣的是，肾小球基质成分的改变反过来又可能影响MC，进一步促进其增生和转化。