医药学论文：一氧化碳中毒及其迟发性脑病

由于事故和故意的原因，一氧化碳（carbon monoxide，CO）中毒（CO poisoning，COP）成为世界性中毒性急救的第一位原因［1］。在美国，每年约4万人因COP住院，是致死性中毒的首要原因［2］。由于许多急性中毒患者可出现严重的迟发性神经精神后遗症（delayed neuropsychiatric sequelae，DNPS），尤其是迟发性中毒后脑病（delayed postanoxic encephalopathy，DPE），严重影响了生存者的生活质量。同时，许多慢性COP患者被漏诊和误诊。但是，我们在诊断急慢性COP时常常遇到困难，对DPE的治疗还缺乏有效手段。本文就此领域的国际研究进展进行综述。
1 CO的性质［2~4］
CO是无色、无味、无刺激性的有毒气体，它是碳氢化合物或化石类燃料不完全燃烧的产物。它通过肺快速进入人体血液，与血红蛋白结合形成碳氧血红蛋白（carboxyhemoglobin，COHb）。它与血红蛋白的亲和力是与氧亲和力的200～250倍。因此，CO进入血液后引起氧－血红蛋白解离曲线左移，血液携氧能力下降，导致组织缺氧。胎儿的血红蛋白对CO的亲和力高于成人，因此，胎儿的COHb水平远高于母体。
2 CO产生源及发生COP的条件
绝大多数的COP病例发生于密闭或通风不良的空间内有高浓度CO存在，如汽车库、厨房、卫生间等。因国家和地区的不同，以及文化背景的差异，产生COP的原因因地区而异。除有意（如自杀）释放CO外，CO源可来自于汽车尾气、各种燃烧器具的燃烧产物、中央供暖系统、火灾、篝火、烧烤、丙烷动力机车排放气体、燃料动力发动机或取暖器、采矿、吸烟、使用炸药等［2，5，6］。机动车辆排放的尾气是户外CO的主要来源，户内的CO来源主要由吸烟引起，也往往因燃气或燃油的器具通风不良引起［2］。最常见的暴露场所是厨房和浴室，约68%发生在家中［5］。最可能的燃料是丁烷、丙烷和天然气［5］。冬季由于寒冷，门窗多紧闭，加上取暖设备的使用如烤木炭、煤炉或壁炉的使用，是COP的高发或流行性发病季节［7］。飓风后也是COP的集中发病时间［8］。洪水、冬季暴风雪后COP暴发的风险大增［7，9］。大暴风雪后，汽油动力发电机、丁烷或丙烷取暖器是CO的重要来源，户内使用煤气动力发动机开始CO浓度上升［7］。有时开门、开窗也不足以防止COP［7］。
相对无污染的大气CO浓度是0.02～1.0 ppm，但都市大气CO浓度是高于此浓度的10～20倍［2］。家中没有煤气炉时的CO浓度平均为0.5～5 ppm，但是当有煤气灶且调节不良时，炊具周围的CO浓度可达5～15 ppm［5］。一般而言，在通风良好的情况下室内CO浓度随室外浓度而变化，但是，当煤气灶点燃的即刻在某些厨房内的CO浓度高达115 mg/m3 (100 ppm)。室内短期暴露于CO的浓度是8 h以上低于11 ppm或1 h以上低于25 ppm［2］。在某些情况下，即便在户外也会引起COP，如跟着煤气动力游船尾游泳、乘坐摩托艇、坐在敞篷货车的后部、驾驶拖拉机、乘坐改装的汽油动力游艇［10］。
3 COP后的病理生理改变及其机制
如上所述，CO可与血红蛋白紧密结合。结果是血液携氧能力降低、与氧竞争、结构性改变进一步降低O2解离、过度换气导致的呼碱进一步降低O2在组织内的解离［5］。除此之外，CO也与肌球蛋白结合，且亲和力高于血红蛋白，从而减少O2供应、延迟症候出现、因心肌肌球蛋白与CO的亲和力是骨骼肌的3倍而易于出现心衰和心肌缺氧［5］。其他病理生理改变还有：（1）CO与细胞色素a3和细胞色素P-450结合对其产生抑制［4］；（2）组织缺血，引起心肌抑制和心律失常、外周血管扩张和低血压［5］；（3）再灌注损伤：氧自由基引起脂质过氧化、可能通过白细胞介导［4，5］；（4）CO作为炎症介导剂而发挥作用［5］。
4 急性COP
急性COP（acute CO poisoning）是指中毒者在暴露后立即引起了医务人员的注意［11］。常常发生于单次大量暴露于煤气等，可以涉及一人或多人。COP急性期的临床表现没有特异性，症状可轻可重，往往因症状貌似流感或胃肠炎而误诊，也会误诊为一般性不适、慢性疲劳综合征、抑郁症、偏头痛和其他头痛［2，5］。最常见的症状包括头痛（90%）、无生气（50%）、恶心呕吐（50%）、意识水平下降（30%）、乏力（20%）、头昏、注意力不集中、呼吸急促、视物模糊［2，5］。低频症状包括胸痛、晕厥、腹痛、横纹肌溶解和痛性痉挛［2］。由于神经系统和循环系统对血液供应的要求很高，患者往往有急性心脏损害和神经系统损害症状［12］，包括心肌缺血症候、充血性心衰、心律不齐、肺水肿、低血压、意识模糊、昏迷、情感失禁、判断力异常、视觉敏感度下降、抑郁、共济失调、听力障碍等，严重时死亡［2，5］。由于CO更易与肌球蛋白结合，加上心肌对缺氧的敏感性很高，所以早期的死亡主要因致死性心律失常引起［5］。COP的经典症状，包括樱桃红唇、紫绀、视网膜出血实际上很少出现［2］。COP也使原有疾病如绞痛和慢性阻塞性肺病的症状恶化［5］。严重中毒者的一半有严重后果产生［12］。
由于母体的低氧血症导致了胎儿的缺氧，CO通过胎盘进入胎儿又进一步引起胎儿缺氧，加上胎儿的血红蛋白对CO的亲和力比成人高，孕妇在COP后，容易导致畸胎或死胎［3］。母亲死亡，则胎儿必定死亡；母亲昏迷，胎儿可能死亡。然而，母亲正常，胎儿仍然可以死亡［3］。症状的严重性取决于缺氧持续的时间和程度。其预后与低血压的程度比与缺氧的程度间的关系更大［5］。
5 慢性COP
慢性COP（chronic CO poisoning）是指那些不止一次暴露于较低浓度的煤气患者。如果他们暴露的浓度和时间足够大，则产生相关的中毒症状。只有多次暴露后才会引起医务工作者的注意［11］。低浓度的慢性CO吸入的症状是非特异性的，不大可能引起COP的怀疑。这种从不引起医务工作者注意的病例又称为隐匿性COP（Occult CO poisoning）［11］。处理它也可能导致已知疾病如缺血性心脏疾病或痴呆的恶化［5］。但是，尚未发现慢性COP的生化标志［11］。
6 COP的神经影像学改变［2，5，13，14］
脑CT和MRI可显示广泛性脑部改变，以基底节结构中的苍白球、壳核和尾状核的异常率最高。侧脑室旁核皮质下脑白质改变也很常见。其他发现有病变的脑区包括海马、胼胝体、丘脑、内侧颞叶、小脑、顶叶、枕叶和额叶。影像学改变的程度与临床预后有关。在COP的急性期，弥散性磁共振成像（diffusion MR imaging，DWMRI）比普通MRI更敏感。目前的观点认为，在COP早期，大脑白质比灰质对缺氧更敏感，而在COP后期，基底节改变才会出现。所以，在COP早期，最合适的影像学检查是DW-MRI。脑MRI改变与患者的总体预后相关。
7 COP的诊断
当疑及COP时，应该检查静脉血液中的COHb浓度。由于人体内有内源性CO产生，因此，静脉血液中有低水平的COHb（1%～3%）存在［2］。吸烟者的COHb基线水平较高，可达4%～5%（有报道高达9%～15%）［2，12］。COHb浓度升高有诊断价值。明显的症状出现时COHb水平通常为15%～20%，而25%是严重中毒的指标，此时可导致突然意识丧失［2］。但是，由于COHb的半衰期为320 min（range 128～409 min），若在1个标准气压下呼吸100%氧气可降至80.3 min，而在3个标准气压下呼吸100%氧气则降至23.3 min［2］。随着时间延长，COHb浓度会大大降低，尤其是反复低水平暴露的情况下。因此，COHb浓度正常并不能排除COP［2］。
血气分析显示代谢性酸中毒、氧分压正常、CO2分压改变、氧饱和度降低。但是，在轻度COP时，若没有呼吸困难，来自回顾性资料提示酸中毒程度、COHb水平和神经功能缺损的程度间仅有弱相关性。动脉血气分析对于神经损害的判断没有价值，因而不能指导轻度COP的治疗［2］。
对于轻度神经精神异常的判定应该进行仔细的神经系统检查和神经心理学检查，同时进行脑CT和MRI检查［2］。
近期的研究提示，使用呼气分析仪（breath analyser）可以很好地反映近期（数小时内）的CO暴露［4］。如果居民呼出气体中的CO浓度超过6 ppm则要考虑COP可能［4］。
8 COP的治疗
最有价值的措施是使患者脱离CO环境［5］。暴露于CO的患者应立即给予高流量氧，尤其是在正常压力下的纯氧治疗［2］。至于患者应该观察多长时间，没有指南性意见。大多数病例可在初级保健机构或急救站处理，但对于严重COP患者，尤其是伴有心血管疾病的患者应该住院治疗。不应当根据COHb水平对患者进行分级处理［2］。
最有争议的治疗措施是高压氧（hyperbaric oxygen，HBO），它的内在风险是患者转移过程中的危险和气压性创伤［5］。尽管随机对照实验的结果有矛盾，一般还是推荐使用HBO，压力为2.5～3.0大气压［12］，且在COP后6～12 h内进行HBO治疗效果最佳［5，12］。至于治疗无效的最大延迟时间依然没有确定［12］。目前推荐使用HBO治疗COP患者的标准是［5］：血液COHb >20%，且伴有下列一项或多项者：意识丧失、除头痛之外的神经系统症候、心肌缺血或心律失常、妊娠。HBO治疗发挥作用的机制有［5］：（1）缩短COHb的半寿期；（2）诱导脑血管收缩以降低颅内压和脑水肿；（3）增加CO从肌球蛋白和细胞色素上解离；（4）HBO可能减轻COP后的氧化损伤；（5）减少嗜中性粒细胞黏附。
9 DPE
9.1 临床表现 DNPS是COP最严重的并发症，主要类型是DPE。严重中毒者的10%～30%可以发生［15］，甚至在患者急性暴露CO后没有任何脑损害时出现，出现的时间是急性暴露后几天到几月（3～240天）［2］，此阶段又称为亮期（lucid period）。10%的幸存者有明显的神经精神症状（痴呆、遗忘症候群、帕金森病、舞蹈征、失语、失用、皮质盲、癫痫、幻觉、精神异常），更多患者有轻微神经精神缺陷，包括人格异常和认知障碍［2，16］。轻度认知障碍的发生率可高达67%，纵使经历高压氧（HBO，hyperbaric oxygen）治疗12个月后也有18%的中毒者遗有神经精神症状［23］。
没有标志性症状或体征可以预测哪些患者会发生DNPS［2］。年龄和意识丧失可能是两个独立的危险因素［17］。但是，亮期的脑磁化转移率（magnetization transfer ratios，MTRs）可能有预测价值［18］。MTRs可以反映髓鞘含量，正常人的均值为（50.3±1.7）%。脱髓鞘疾病多发性硬化的MTRs降低。COP引起的严重缺氧状态同时损害髓鞘和神经元。动物模型已证实COP中毒后1周，脑病髓鞘改变明显。发生DPE的患者其在COP后的亮期脑MTRs值可降低50%［18］。在亮期的质子磁共振波谱（proton magnetic resonance spectroscopy，MRS）检查虽然不能预测预后，但可以检测治疗效果［18］。它可以反映亚临床性脑损害［18］。在MRS 检查中的N乙酰天门冬氨酸（Nacethylaspartate，NAA）仅见于神经元，它的降低反映了神经元或其轴突的丧失或变性。胆碱（choline，Cho）峰值反映了髓鞘膜中胆碱成分的含量。乳酸（lactate，Lac）由糖无氧酵解产生，可引起细胞酸中毒，抑制线粒体功能。因此，NAA/Cr（Creatine）比值降低、Cho/Cr和Lac/Cr比值升高可很好地反映脑损害。