医药学论文：恶性黑色素瘤的常见治疗方法综述

恶 性 黑 色 素 瘤 （Malignantmelanoma,MM）是一种黑色素细胞肿瘤，恶性程度极高，多发于皮肤。 虽其发病率不高，约占所有恶性肿瘤的 1%~3%[1],但其增长率快[2,3],且死亡率也不断攀升 ,5年生存率低于 10%[4], 故引起了广泛重视。 恶性黑色素瘤的发病与过度的紫外线照射、遗传、环境、外界刺激等相关[5,6],且随着年龄的增长发病率也有增高的趋势[7]. 本文就对目前恶性黑色素瘤的常见治疗方法进行综述。

　　1 恶性黑色素瘤的诊断

　　1.1 诊断指标:恶性黑色素瘤的诊断金指标是病理组织学检查。 但在恶黑早期，可 根 据 美 国 国 立 癌 症 研 究 所 提 出 的"ABCD" 即 从 Asymmetry （不 对称性 ）、Border（边 缘 ）、Colour（颜 色 ）和 Diameter（直径）四方面进行初步判断。

　　组织学诊断恶黑的条件有以下 10条:①癌细胞的间变及异性变；②交界活性， 表皮真皮交界处瘤细胞呈不典型增生，细胞分散不成巢或巢与巢融合；③不典型的痣细胞突破基底膜侵入真皮；④癌细胞出现异常核分裂像； ⑤癌细胞散布表皮全层；⑥缺乏成熟现象；⑦间质反应: 真皮内不见网状纤维包绕瘤细胞现象；⑧黑素形成增加；⑨真皮带状炎症浸润； ⑩表面溃疡形成。 以前 5 条更为重要。

　　1.2 恶性黑色素瘤的分级、分期:

　　1.2.1 Clark 5 级 分类法 :Ⅰ : 癌 细胞限于表皮及附器内；Ⅱ:癌细胞侵入真皮乳头层， 少数位于乳头及网状层交界处。Ⅲ:癌细胞充满真皮乳头；Ⅳ:癌细胞侵入真皮网状层；Ⅴ:癌细胞皮下组织。

　　1.2.2 Breslow 分 级 :目前 ,公认的最重要的预后指标为病变厚度 （Breslow 厚度），根据现行 AJCC 分期标准，分期体系侧重于病变厚度。 Ⅰ期， 黑色素瘤病变< 1.5mm;Ⅱ期病变厚度>1.5mm,两期均无淋巴结转移； Ⅲ期有局部淋巴结转移或局部播散转移；Ⅳ期有远处转移。

　　1.2.3 临床分期:0 期（原位癌）。ⅠA 期:（厚度≤1mm,ClarkⅡ~Ⅲ级）， 有或无潜在不良特征，如切缘阳性，广泛浸润，有丝分裂大于 0;ⅠB-Ⅱ期（厚度≤1mm,有溃疡，ClarkⅣ-Ⅴ级或 1mm,任何类型且淋巴结阴性）；Ⅲ:临床发现淋巴结阳性或移行转移；Ⅳ:远处转移。

　　2 恶性黑色素瘤的治疗

　　2.1 手术治疗:早期手术切除原发灶是恶性黑色素瘤的首选治疗方法， 但若发生了弥漫性泛转移或对重要器官浸润性的生长，则无法进行手术治疗。 故现手术方式多根据病变分期选择。

　　2.1.1 手术切除范围: 对恶性黑色素瘤原发病灶的切除范围，经历了 70 年代的3~5cm 边距[8],至80 年代发现扩大原发灶并不能提高生存率[9], 再 至 90 年 代的2cm 边界已足够[10]. 沈氏[11]将 28 例头颈部恶性黑色素瘤的患者按原发灶切除范围分为≤2cm 组和>2cm 组，结果两组五年生存率分别为 58%和 40%, 也证实了扩大原发灶并不能提高生存率之说。

　　随着对恶黑发病机制的进一步认识， 按肿瘤的厚度决定切除范围的原则被提出。 目前主张，肿瘤厚度< 1mm 者切缘距肿瘤边缘 1cm;肿瘤厚度 1~4mm者切除边距为 2cm;厚度>4mm 者切除边距为 3~5cm;位于肢端的恶黑，常需行截指（趾）术。 不管肿瘤浸润深度及手术切除范围为何， 均要求手术边缘的病理组织学证实为阴性。 而对于黑素细胞不典型增生建议同样行手术扩大切除。 病检确诊为Ⅰ、 Ⅱ期的 CMM 行原发灶切除后，对那些估计可能再发或转移的所有部位仍需做广泛的淋巴结清扫。 Ⅳ期的外科切除应该包括皮肤、中枢神经、肺脏和消化道等部位的病灶。 刘氏[12]等人在对 34名皮肤 MM 患者进行手术联合免疫疗法治疗时也认识到，在切除皮肤 MM 时，必须在一定的深度和广度完整切除病灶，以皮瓣修复病灶切除后创面， 与切除深度较浅，创面采用皮片移植修复者相比，前者处理方式处理的患者功能恢复快，预后好。 这也肯定了切除深度更为重要的学说。

　　2.1.2 区域淋巴结清扫术: 因行淋巴结全部切除术后容易并发淋巴水肿、 伤口愈合不良等副反应， 目前对区域淋巴结的处理，未有统一意见，且也没有研究大数据证明行广泛局部切除加淋巴结切除术后患者生存率提高的报道。对于 AJCC分期Ⅰ~Ⅱ期的恶性黑色素患者，不推荐进行预防性淋巴结清扫。

　　近年来， 逐渐把前哨淋巴结活检术作为是否进行淋巴结清扫的依据。 前哨淋巴结是指癌细胞从原发肿瘤脱落后，沿淋巴管引流到首站淋巴结， 能最先反映肿瘤的转移情况， 是进行组织学检查最有价值的淋巴结。 有 3 种技术可以帮助检查前哨淋巴结:淋巴闪烁扫描、活检染料和探针放射性活性水平测定。 前哨淋巴结活检不仅可明确是否有淋巴结转移， 若为阴性， 则无需行局部淋巴结清扫；若为阳性，则需彻底的淋巴结清扫。前哨淋巴结检出率达 95%, 且简便、价廉、不良反应轻，值得临床推广。

　　2.2 化疗:化疗是用化学药物对恶性肿瘤患者进行治疗但由于一方面恶黑对化疗不敏感， 另一方面化疗本身损伤人体免疫系统，减弱机体抗肿瘤的能力，引起严重的不良反应， 故其疗效还尚未令人满意。

　　甲氮咪胺（DTIC）是化疗药物中使用最广泛，有效率高的一种药物，有效率达30%,并且其缓解期长，毒性中等。 长春碱类药物如长春新碱 （VCR）， 有效率12%~20%左右 , 曾以单药治疗黑色素瘤，现多用于联合化疗。 亚硝脲类如卡氮芥（BCNU）在临床也有一定疗效。为取得更高的疗效，且降低毒性反应，目前对化疗药物多联合使用， 常见的联合方案有DTIC + 卡 氮 芥 （BCNU），DTIC +BCNU +VCR, 美 法 兰 （MEL） +DDP,MEL +DTIC,DDP+DTIC 等。 虽然联合化疗优于单药治疗，但其疗效仍不容乐观，很少有临床报道证明联合化疗能明显提高恶性黑色素瘤的生存时间。 周氏[13]等人在其研究中也发现，化疗虽然近期疗效可，但并不能延长患者的生存时间。

　　2.3 放疗:恶性黑色素瘤具有放射抗拒性，对放疗不敏感，且放疗对人体的正常组织也会造成伤害， 因此恶黑是放射治愈率较低的一种肿瘤。 但对于有骨转移、脑转移、 淋巴结清扫后残留或复发及头颈部（特别是鼻咽部）的患者，放疗仍是重要的治疗方法。 王氏[14]等人对 200 名鼻腔鼻窦恶性肿瘤的患者进行了回顾性分析，所有患者均采用了 CT 模拟定位及三维适形放疗技术，认为以 CT 模拟定位为基础的三维适形放疗技术提高了鼻腔鼻窦恶性肿瘤的治疗效果， 并能很好地保护正常组织。

　　2.4 免疫治疗:肿瘤免疫治疗的原理是通过提高人体自身免疫系统， 增强机体微环境抗肿瘤的能力， 从而杀死肿瘤细胞。 这个原理与中医"扶正驱邪"的理论相符合， 且恶性黑色素瘤有较高的免疫原性[15],因 此用免疫方法对 MM 的 治疗有一定优势。 包括过继免疫治疗、生物化学治疗、疫苗、靶向治疗、佐剂免疫治疗等。

　　2.4.1 过继免疫治疗: 过继免疫治疗是指将体外激活的自体或异体免疫效应细胞输注给患者， 以杀伤患者体内的肿瘤细胞。 细胞因子诱导的杀伤细胞（CK）是将人外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子共同培养一定时间后获得的一群异质细胞， 兼有 T 细胞的抗肿瘤活性和NK 细 胞的非 MHC 限制性细胞毒 活性 .它具有增殖快，杀瘤活性高，杀瘤谱广的优点。 且比 LAK、CD3AK 细胞杀伤力更强。常见的有 LAK（淋巴因子激活的杀伤细胞） 和 TIL （肿瘤浸润性淋巴细胞）。