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解放军文职招聘考试药理学总论
来源：长理培训发布时间：2017-06-24 00:07:48
第一章 药理学总论 绪言
一、 药理学的性质与任务
每位医生在给病人使用药物之前都会遇到以下的问题：
1、 究竟是否需要用药
2、 希望用药后病人的状况获得何种改变
3、 拟用的药物是应能够达到此目的
4、 能掌握正确的给药方法，使药物在合适的时刻，合适的部位，达到合适的浓度，并持续合适的时间。
5、 该药可能还有哪些其他效应，这些效应是否有害。
6、 权衡利弊。
要做到以上几点，就必须具备良好的药理学知识，对每个药物都有一个全面的认识，指导我们合理用药，这就是药理学的重要任务之一。我们将在绪论中着重介绍有关药理学的一些重要概念和意义，在绪论中着重介绍药物的作用、用途和不良反应。
什么是药理学？
药理学 是研究药物的学科之一，是研究药物与机体（包括病原体）之间相互作用规律的一门科学。
什么是药物？
药物 是能对生物机体产生某种生理或生化作用，并用于预防、治疗、诊断疾病或用于计划生育、杀灭病媒及消毒污物的化学物质。包括保健药。
药品，是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。
（一）、药理学研究的主要内容：
药物效应动力学 研究药物对机体的作用和作用原理。
药物代谢动力学 研究药物在体内吸收、分布、代谢和排泄等过程的动态规律。
可见药理学研究的主要对象是机体，属于广义的生理学范畴。它与主要研究药物本身的药学科学有明显的区别，药理学是以生理学、生化学、病理学等为基础，为指导临床各种合理用药提供理论基础的桥梁学科。
（二）、药理学的主要任务：
1． 阐明药物作用机制
2． 改善药物质量，提高药物疗效。
3． 开发新药
4． 发现药物新用途
5． 阐明机体的生理、生化现象，推动其发展。
（三）、药理学的研究方法：
药理学的研究主法是实验性的。即在严格控制的条件下，观察药物对机体或其组成部分的作用规律并分析其客观作用原理。
近年来逐渐发展而设立的临床药理学是以临床病人为研究和服务对象的应用科学。其任务是将药理学基本理论转化为临床用药技术，即将药理效应转化为实际疗效，是基础药理学的后继部分。
（四）、学习药理学的主要目的：
是要理解药物有什么作用、作用机制及如何充分发挥其临床疗效尽量避免对机体有害的不良反应。
二、 药理学与药物的发展史
药理学的发展大致可分为两个阶段，现代药理学是从药物学（即本草学）的基础上发展起来的。
（一）、药物学（本草学）（哲学）
从公元前一世纪的的《神农本草经》至明朝《本草纲目》，通过口偿身受、实际体验的方法，用朴素的唯物论解释药物的作用（以四气五味讲作用性质，以归经学说讲作用部位），并对药物进行筛选和评定，对药物的生态、形态、性味、功能和应用进行记载，在我国劳动人民同疾病作斗争中起了重要的作用。
（二）、药理学（科学）
真正成为一门现代科学是从十九世纪开始的，在德国（1820年～1879年 R.Bucnheim）建立了第一个药理实验室，写出了第一本药理教科书，也是世界上第一位药理学教授。药理学通过现代科学技术，用科学的理论来解释药物的作用，在深度上出现了生化药理学、分子药理学等。化学的发展使人们能从植物药中提取有效成分和合成新药，扩大了药物的范围。生化学的发展为药理学的发展提供了可靠的科学方法，使人们能够观察药物对生理功能的影响，从而打破了药物作用的神秘观点，随着生物化学和分子生物学的发展，使药理学从整体、器官、细胞和亚细胞水平进入到分子水平，从深度上产生了生化药理学、分子药理学等。随着自然科学的相互渗透，出现了一系列药理学与其他学科之间的边缘学科，如临床药理学、精神药理学、免疫药理学、时辰药理学等。
生物化学在药理学的发展中也具有极其重要的意义。激素、维生素的药理学就是生物化学发展的成果，尤其是近代的理论研究如受体学说，药物代谢等都是靠生物化学的理论和技术发展起来的。
三、 新药开发与研究
新药的开发是一个非常严格而又复杂的过程。各药虽不尽相同，但药理研究却是必不可少的关键步骤。临床有效的药物都具有相应的药理效应，但具有肯定药理效应的药物却不一定都是临床有效的药物。例如抗高血压都能降低血压，但降压药并不一定都是抗高血压药，更不一定是能减少并发症，延长寿命的好药。因此新药开发研究必需要有一个逐步选择与淘汰的过程。
为了确保药物对病人疗效和安全，新药开发除了需要有可靠的科学实践结果，各国政府还对新药生产上市的审批与管理制定了法规（《新药审批办法》、《新药审批办法中药补充和修订》），对人民健康及工商业经济权益予以法律保障。
（一） 新药的来源
新药的来源包括：天然产物、半合成化学物质、全合成化学物质
开发新药的途径：1.根据有效药物的植物分类学寻找近亲品种进行筛选。如甘味药（人参、党参、黄芪）能补能缓，是因其大部分所含成份都是机体代谢所需要的营养物质，如氨基酸、糖类、甙类、维生素等。
2.从有效药物化学结构与药理活性关系推断，定向合成系列产品筛选。
3.对现有药物进行化学结构改造（半合成）或改变剂型，以获得高效低毒应用方便的药物。
4.对于机体内在抗病物质（蛋白成分）利用DNA基因重组技术（即将DNA的特异基因区段分离并植入能迅速生长的细菌或酵母细胞，以获得大量所需蛋白药物）进行筛选。
（二） 新药研究
新药研究过程一般分为三步：
1． 临床前研究：该阶段的主要内容为处方组成、工艺、药学、药剂学、药理、毒理学的研究。对于具有选择性药理效应的药物，在进行临床试验前还需测定药物在动物体内的吸收，分布及消除过程。临床前的药理研究是要弄清新药的作用范围及可能发生的毒性反应，在经药物管理部门的初步审批后才能进行临床试验，目的在于保证用药安全。
2． 临床研究：新药临床研究是确定一个药物在人身上是否安全有效的关键一环。一般按其目的分为四个阶段。首先应进行①安全性预测。可在少量自愿者（包括患者或正常人）进行，一般在10～ 30例正常成年志愿者观察新药耐受性、找出安全剂量。②有效性试验（100例）再选择有特异指征病人按随机分组，设立已知有效药物及空白安慰剂双重对照（对急重病人不得采用有损病人健康的空白对照）并尽量采用双盲法（病人及医护人员均不能分辨治疗药品或对照药品）观察，同时还需进行血药浓度监测计算药动学数据。③较大范围的临床研究：受试验例数一般不少于300例。先在一个医院以后可扩大至三个以上医疗单位进行多中心合作研究。最后一个阶段为④广泛的安全性，有效性考察：对那些需要长期用药的新药，应有50～100例病人累积用药半年至一年的观察记录，由此制定适应证、禁忌证、剂量疗程及说明可能发生的不良反应后，再经药政部门的审批才能生产上市。
3． 售后调研 是指新药问市后进行的社会性考虑与评价，在广泛的推广应用中重点了解长期使用后
出现的不良反应和远期疗效（包括无效病例），药物只能依靠广大用药者（医生及病人）才能作出正确的评价。
小 结
本章关键词：药理学、药物、药物效应动力学（药效学）、药物代谢动力学（药动学）
第二章 药物效应动力学
第一节 药物的基本作用
一、 药物作用与药理效应
（一）药物作用
是指药物与机体细胞间的初始作用，是分子反应机制，有其特异性。例如强心甙能抑制心肌细胞膜上Na+-K+ATP酶活性。
强心甙 药物作用 心肌细胞膜Na+-K+ATP酶 药理反应 心肌收缩力
（二） 药理效应
是药物作用的结果，是机体反应的表现，对不同器官有其选择性。例如：强心甙能通过抑制心肌细胞膜上Na+-K+ATP酶活性。（强心甙的药物作用）而获得增强心肌收缩力的药理效应。
因此药理效应实际上是机体器官原有功能水平的改变。
即：
原有功能水平提高
原有功能水平
原有功能水平降低
① 药理效应表现为：1.使机体机能活动提高（兴奋）或降低（抑制）。
2.补充不足（维生素、激素）或改变体液成份。
3.抑制或杀灭病原体以及癌细胞（化疗药）
4.改变机体的反应性（免疫抑制药）
② 药理效应的选择性（药物作用特异性高）
药物在适当剂量时，只对某些组织器官发生明显作用，而对其他组织器官作用很小或无作用。药物作用特异性高的药物不一定引起选择性高的药理效应。二者不一定平行，例如：阿托品具有特异性阻断M－胆碱受体的药物作用，但药理效应选择性并不高，对心脏、血管、平消肌、腺体中枢神经功能均有影响，而且有的兴奋，有的抑制。
一般来说，药物作用特异性强及药理效应选择性高的药物应用时针对性较好，可以准确地治疗某种疾病或某一症状。选择性低的药物副反应较多，但广谱药物在多种病因或诊断未明时也有其方便之处，例如，广谱抗生素、广谱抗心律失常药等。
③ 药理效应的二重性： 凡符合用药目的或能达到防治效果的作用叫做治疗作用（治疗效果）
1. 治疗（治疗效果）药理效应与治疗效果并非同义词。
例如：具有扩张冠脉效应的药物不一定都是抗冠心病药（潘生丁），抗冠心病药也不一定都会取得缓解心绞痛临床疗效。
2. 不良反应 其余不符合用药目的，甚或给病人带来痛苦的反应统称为不良反应。
通常情况下，用药时治疗效果和不良反应会同时出现，这就是药物作用的两重性。
二、 治疗效果
1． 对因治疗 用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病称为对因治疗，或称治本。例如：抗生素消除体内致病菌。
2．对症治疗 用药目的在于改善症状称为对症治疗，又称治标。对症治疗虽未能根除病因，但在诊断未明或病因未明暂时无法根治的疾病都是必不可少的，在某些重危急症如休克、惊厥、心衰、高热、剧痛时，对症治疗可能比对因治疗更为迫切。
三、 不良反应
不良反应是药物固有效应的延伸，在一般情况下是可以预知的，但不一定是可以避免的。少数较严重的不良反应是较难恢复的，称为药原性疾病。例如庆大霉素引起的神经性耳聋。肼苯哒嗪引起的红斑狼疾等。
1.副作用 是在治疗量下与防治作用同时出现的和用药目的无关的作用，一般不太严重。这是由于药理效应选择性低，涉及多个效应器官，当某一效应用作治疗目的时，其他效应就成为副反应（副作用）。
例如：阿托品 抑制腺体分泌――麻醉前给药（口干）
松弛平滑肌――解除胃肠绞痛（腹胀气）
麻黄碱 松弛支气管平滑肌――平喘
兴奋中枢神经系统――失眠
副作用是可以预知的，也是可以转化的。
2.毒性反应 是在剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应。一般比较严重。
毒性作用一般是药理效应延伸，是可以预知的，也是应该避免发生的不良反应。
例如：洋地黄――室颤
催眠药――呼吸抑制、昏睡
根据中毒症状发生的快慢和接触药物过程毒性反应可分为：
① 急性毒性 是指一次或突然使用过大剂量立即发生的毒性反应，急性毒性多损害循环、呼吸及神经系统功能。
② 慢性毒性 是长期反复使用蓄积后逐渐发生的毒性反应。慢性毒性多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能。致癌、致畸胎和致突变等三致反应也属于慢性毒性范畴。
由此可见，企图增加剂量或延长疗程以达到治疗目的是有限度的，过量用药
十分危险的。
防止毒性反应发生的主要措施：1.控制剂量或给药时间间隔。
2. 注意剂量个体化。
③ 后遗效应 是指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。
例如：长期应用肾上腺皮质激素停药后肾上腺皮质功能低下数月内难以恢复。
④ 停药反应 是指突然停药后原有疾病的加剧，又称回跃反应。
例如：长期服用可乐定降血压，停药次日血压将激烈回升。
可乐定（—）突触前膜α2（负反馈 ）长期使用后α2对NA敏感性 ，调节不足，突然停用可乐定取消负反馈， 末梢大量释放NA Bp
⑤变态反应 是一类免疫反应，也称过敏反应。常见过敏体质病人，临床表现各药不同，各人也不同。反应性质与原有效应无关，反应严重度差异很大，与剂量无关，从轻微的皮疹，发热至造血系统抑制、肝肾损害、休克等，可能只有一种症状，也可能多种症状同时出现。停药后反应逐渐消失，再用时可能再发。
致敏物质可能是药物本身，可能是其代谢物，也可能是药剂中杂质。临床前常做皮肤过敏试验，但仍有少数假阳性或假阴性反应。可见这是一类非常复杂的药物反应。
例如：青霉素—过敏性休克（呼吸困难、血压下降、昏迷）
⑥特异质反应 少数特异体质病人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，但与固有药理作用基本一致，反应严重度与剂量成比例。药理拮抗药救治可能有效，这种反应不是免疫反应，不要预先敏化过程，这是一类药理遗传异常所致的反应。
例如：骨骼肌松弛药司可林特异质反应是由于先天性血浆胆碱酯酶缺乏。
小 结
药物作用 药理效应 特异性 选择性 治疗效果 不良反应
副作用 毒性反应 后遗效应 停药反应 变态反应 特异质反应
第二节 药物剂量与效应关系
剂量－效应关系 药理效应与剂量在一定范围内成比例关系。
由于药理效应与血药浓度的关系较为密切，所以在药理学研究中常用浓度－效应（曲线）关系。
在剂量－效应关系中，如图表示：纵坐标：表示效应的强弱。
横坐标：表示药物浓度（用对数表示时为一条s型）对称曲线。
量效曲线说明量效关系存在以下四个规律：
1. 药物必须达到一定的剂量才能产生效应。
2. 在一定范围内剂量增加，效应增加。
3. 效应的增加不是无限的。
4. 量效曲线的对称点在50%处，对剂量的变化反应最为灵敏。
量反应 是指药理效应强弱是连续增减的量变。
例如：血压的升降，平滑肌的舒缩等，用具体数量或最大反应的百分率表示。
质反应 是指药理效应只能用全或无，阳性或阴性表示。
例如：死亡与生存、抽搐与不抽搐等，必需用多个动物或多个实验标本以阳性率表示。
从量效曲线可以看到下列几个特定的位点：
最小有效浓度（剂量） 即刚能引起效应的阈浓度（或剂量）
半数有效量 是能引起50%阳性反应（质反应）或50%最大效应（量反应）的浓度（或剂量）
如：ED50：半数有效剂量
EC50：半数有效浓度
TC50：半数中毒浓度
TD50：半数中毒剂量
LC50：半数致死浓度
LD50：半数致死剂量
最大效能 继续增加浓度或剂量而效应量不再继续上升，即药物产生最大效应的能力，在量效曲线上，产生最大效应水平的高低。
极量 是治疗量的最大限度，即出现疗效的最大剂量，药典为剧毒药规定了极量。
最小致死量 指因严重中毒而开始出现死亡的剂量
最小中毒量 超过极量开始出现中毒症状的剂量
有效量/ 治疗量 比最小有效量大，对机体产生明显效应，并不引起毒性反应的剂量。
药物效应强度/效价 是指引起等效反应（一般采用50%的效应量）的相对浓度或剂量。反映药物与受体的亲和力，其值越小则强度越大。
治疗指数 TD50/ED50或TC50/EC50的比值称为治疗指数。是药物的安全性指标。比值愈大愈安全。但由于TD与ED两条量曲线的首尾可能重叠，即在没能获得充分疗效剂量时可能已有少数病人中毒，因此这一安全指标并不可靠。
安全范围 以ED50～TD50之间的距离表示，比值越大越安全，是一较好的安全性指标。药物的最大效能与效应强度含义完全不同，二者并不平行。
例如：利尿药以每日排钠量为效应指标进行比较。
氢氯噻嗪的强度大于呋塞米（选用一效应对氢氯噻嗪的同量少于呋塞米）但呋塞米的最大效应大
于氢氯噻嗪。就临床而言，药物的效能比强度更有价值。
第三节 药物作用机制
药物作用机制是指药物在何处起作用和如何起作用以及为什么起作用的问题。要回答这些问题主要依靠客观实践资料。随着科学技术的不断发展，对问题的认识也不断地深入，今天得到这样的结论，明天可能又有新的发现和认识。人们对客观事物的认识永远不会停留在固定的水平上。例如在本世纪初受体只是一种设想。现在已有坚实物质基础。
了解药物作用机制中的理论问题，可以有助于医生加深理解药物作用，指导临床实践。
一、 构效关系
构效关系 多数药物是通过化学反应而引起药理效应的。药理作用的特异性取决于化学反应的专一性。而后者又取决于药物的化学结构（包括基本骨架，主体构型，活性基因及侧链长短等因素）。这就是构效关系。
1． 化学结构相似的药物，其作用可能相似或相反。
2． 化学结构完全相同的光学异构体，作用可能完全相反。
3． 侧链常可影响药物作用（强弱、快慢、暂久等）。
二、 作用机制
药理效应是机体细胞原有功能水平的改变，都是干扰或参与机体内在的各种生理、生化过程的结果。因此药物作用过程常是一系列生理、生化过程的链锁反应，下述几种作用机制也不是绝对区分，互不相关的，许多药物先与受体结合，改变酶的活性或改变细胞膜的通透性，从而加速或抑制细胞的代谢，最后通过能量的偶联表现为器官功能的兴奋或抑制。
对药物作用机制的认识已从器官水平深入到细胞水平，亚细胞水平及分子水平，因此不应将有关药物作用机制的学说看成是固定不变的、完美的，而应视为发展的、逐渐趋向完善的理论。
1. 理化反应 主要改变细胞周围的环境的理化性质。
如抗酸药中和胃酸以治疗溃疡病。甘露醇在肾小管内提升渗透压而利尿。
2. 参与或干扰细胞代谢 补充生命代谢物质以治疗相应缺乏症。
如：铁盐补血，胰岛素治疗糖尿病等。
某些药物的化学结构与正常代谢物非常相似，可以参与代谢过程，但往往不能引起正常代谢的生理效果。以假乱真，实际上导致抑制或阻断代谢的后果，这些称为伪品掺入，也称为抗代谢药。
如5－氟尿嘧啶结构与尿嘧啶相似，掺入癌细胞DNA 及RNA中干扰蛋白质合成而发挥抗癌作用。
磺胺药与对氨基苯甲酸竞争参与叶酸代谢以致敏感菌的生长受到抑制。
3. 影响生理物质运转 很多无机离子、代谢物、神经递质、激素在体内主动转运需要载体参与、干扰这一环节可以产生明显药理效应。
例如：利尿药，抑制肾子管交换而发挥排钠利尿作用。
4. 对酶的影响 酶的品种很多，在体内分布极广，参与所有细胞生命活动，而且极易受各种因素的影响，是药物作用的一类主要对象，多数药物能抑制酶的活性。
如：新斯的明 竞争性抑制胆碱酯酶。
奥美拉唑 不可逆性抑制胃粘膜H+-K+ATP酶（抑制胃酸分泌）
尿激酶 激活血浆纤溶酶原
苯巴比妥 诱导肝微粒体酶
解磷定 能使遭受有机磷酸酯抑制的胆碱酯酶复活。
而有些药物本身就是酶 。 如蛋白酶
5. 影响核酸代谢 同2 如抗生素可作用于细菌核酸代谢而发挥杀菌或抑菌效应。
6. 作用于细胞膜的离子通道 同3药物直接影响无机离子通道而影响其转运。
7. 影响免疫机制 通过免疫增强药（左旋咪唑）或免疫抑制药（环孢霉素）影响免疫机制发挥疗效，以及免疫血清和疫苗等。
8. 非特异性作用 如消毒防腐药对蛋白质的变性作用。一些麻醉催眠药对细胞膜脂质结构的紊乱。
9. 作用于受体
第四节 药物与受体
受体（Receptor）是指首先与药物结合并能传递信息，引起效应的细胞成分，是存在于细胞膜上或胞浆内的大分子蛋白质（糖蛋白或脂蛋白）。（位于细胞膜的受体：胆碱受体、肾上腺受体、阿片受体。位于胞浆内受体；皮质激素受体、性激素受体）。受体是在生物进化过程中形成并遗传下来，在体内有特定的分布点，目前已知至少有20种以上的受体。
配体(Ligand) 是能与受体特异性结合的物质。
受体仅是一个“感受器”，对相应的配体伍有极高的识别能力。
受体－配体是生命活动中的一种偶合。
受体都有其内源性配体，如神经递质、激素、自身活性物等。配体能对相应的受体起激动作用，并引起特定的生理效应。
凡能与受体结合并使其激活的配体称为激动药
能与受体结合并阻断其活性的配称为拮抗药
某些细胞蛋白能与配体结合，但没有触发效应的能力称为结合体。
一、 受体动力学
受体动力学是解释药物在分子水平上的作用机理，用占领学说来说明药物的竞争性与非竞争性拮抗作用以及由此得出受体分型已为药理所公认。
受体动力学一般用放射性同位素标记的配体（L）与受体（R）做结合试验研究，取一定量组织，磨成细胞匀浆，分组加入不同浓度的放射性同位素标记的配体（药物），温孵待反应达平衡后，迅速过滤或离心分出细胞，用缓冲液洗去尚未结合的放射性配体，测定标本的放射强度，即测出药物与细胞结合的总量，此后用过量冷配体（未用同位素标记的配体）洗脱特异性与受体结合的放射性配体再测放射强度，这是药物非特性结合量，将总结合量减去非特性结合量就可以获得L-R结合（B）曲线。
药物与受体结合的特点：
1. 受体与配体结合具有可逆性。
2. 受体与配体结合有高度的特异性（如肾上腺素等受体又分成α1α2……等类型）
3. 受体与配体结合有高度的亲和力（低浓度的配体就可激活受体）
4. 受体与配体结合具有饱和性（受体数目有限，药物效应与配体占领受体数目成正比）
5. 配体（药物）与受体结合产生效应，须配体具有内在活性。
6. 受体具有高度的敏感性，（主要是靠后续的信息传导系统，细胞内第二信使的放大分组、整合）
亲和力： 指药物与受体结合的能力（亲和力越高，药物的强度越大）
内在活性：指药物与受体结合后产生最大效应的能力（内在活性越高，药物的效力越强）
当内在活性相等时，药物的强度取决于亲和力的大小。
当亲和力相等时，药物的效力取决于内在活性的大小。
亲和力 激动药
内在活性 拮抗药
一些高活性的药物与相应受体结合的量效曲线并不一定与结合后产生效应的量效曲线相重
合，因为这类药物只需与一部分受体结合就能发挥最大效应。剩余下未结合的受体称为储备受体。
竞争性拮抗药 能与激动药互相竞争与受体结合，这种结合是可逆性的。
竞争性拮抗药使量效曲线平行右移（Emax不变）
非竞争性拮抗药 与受体牢固结合，分解很慢或是不可逆转，使能与配体结合的受体数量减少。非竞争性拮抗药使量效曲线高度（Emax）下降。
部分激动药 和受体结合的亲和力不小，但内在活性有限，量效曲线高度较低，与激动药同时存在时，当其浓度尚未达到Emax时，其效应与激动药协同，超过此限时则因与激动药竞争受体而呈拮抗关系。此时激动药必须增大浓度方可达到最大效能，可见部分激动药具有激动药与拮抗药两重特性。
二态模型 该学说认为，受体蛋白有两种可以互变的构型状态：
静态状态（R）
活动状态（R*）
静态时平衡趋向R，激动药只与R*有较大亲和力，L-R*结合后充分发挥药理效应，部分激动药（p）与R及R*都能结合但对（R*）的亲和力大于对R的亲和力，故只有部分受体被激活而发挥较小的药理效应，拮抗药对R，R*亲和力相等，且能牢固结合，但保持静息状态时两种受体状态平衡，拮抗药不能激活受体，便能阻断激动药作用。
个别药物（如苯二氮卓类）对R亲和力大于R*，结合后引起与激动药相反的效应称为超拮抗药。
二、 受体类型
1．含离子通道的受体 又称直接配体门控通道型受体。
存在于快速反应细胞膜上，受体激动时离子通道开放使细胞膜去极化或超极化，引起兴奋或抑制。
N－乙酰胆碱受体，GABA受体，甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸受体均属这一类型。
2．G－蛋白偶联受体 G－蛋白是鸟甘酸结合调节蛋白的简称，一个受体可激活多个G－蛋白，一个G－蛋白可以转导多个信号给效应器。调节许多细胞功能。
这一类受体最多，数十种神经递质及激素的受体需要G－蛋白介导其细胞作用。如肾上腺素，多边胺、5-HT、M-乙酰胆碱、阿片类、嘌呤类、前列腺等类，及一些多肽激素等受体。
3．具有酪氨酸激酶 这一类存在于细细胞膜的受体胞内部分有酪氨酸激酶活性。能促其活性的受体本身酪氨酸残基的自我磷酸化而增强此酶活性。再对细胞内其他底物作用。促进其酪氨酸磷酸化，激活胞内蛋白激酶，增加DNA 及RNA合成，加速蛋白质合成，从而产生细胞生长分化等效应。胰岛素，胰岛素样生长因子，上皮生长因子，血小板生长因子及某些淋巴因子的受体属该类型。
4．细胞内受体 甾体激素受体、甲状腺素等受体存在于细胞内，与相应配体结合后分出一个磷酸化蛋白，暴露与DNA结合区段，进入细胞核能识别特异DNA碱基区段并与之结合促进其转录及以后某种活性蛋白增生。所触发的细胞效应很慢，需若干小时。
P14图2-11 若在竞争性拮抗时量－效曲线平行右移，此时双倒数曲线的特征为激动药在低轴上的截距不变，斜率增大，直线在横轴上的截距不同。若为非竞争性拮抗则曲线位置不变，最大效应降低，双倒数曲线的斜率和截距均以相同因子增大，而直线在横轴上的截距相同。
三、 第二信使
受体在识别相应配伍并与之结合后需要细胞内第二信使将获得的信息增强，另外，整合并传递给效应机制才能发挥其特定的生理功能或药理效应。
1.G-蛋白
2. 环磷腺苷（CAMP）
3. 环磷鸟苷（CGMP）
4. 肌醇磷脂
5. 钙离子
四、 受体的调节
受体虽是遗传获得的固有蛋白，但并不是固定不变的，而是经常代谢转换，处于动态平衡状态，其数量、亲和力及效应力经常受到各种生理及药理因素的影响。
耐受性、不应性、快速耐受性：连续用药效递减现象。
受体脱敏 由于受体原因面产生的耐受性称为受体脱敏。如N2-Ach受体在受激动药连续作用后若干秒内发生脱敏现象。是由于受体蛋白构象改变，钠离子通道不再开放所致。
B-Adr受体脱敏时不能激活腺苷酸环化酶（AC）是因为受体与G-蛋白亲和力降低等原因所致。
向下调节 具有酪氨酸激酶活性的受体可被细胞内吞而数目减少。
向上调节 连续应用拮抗药后受体会向上调节，反应敏化，如长期应用B-Adr受体拮抗药后，由于受体向上调节，突然停药时会出现反跳反应。
第三章 药物代谢动力学
第二节 药物的体内过程
一、 吸收
药物的吸收 是指药物自体外或给药部位经过细胞组成的屏障膜进入血液循环的过程。
简单扩散（被动转运） 又称脂溶扩散，是大多数药物转运的方式。（不耗能、无饱和性、无竞争性）
影响扩散的因素：
1. 膜二侧药物的浓度差（顺浓度差转运）
2. 药物的脂溶性大小（油水分布系数大）
3. 药物的解离度（极性小的药物）
酸性药物在碱性环境中解离度大，解离型药物极性大，脂溶性低，不易通过细胞膜。
碱性药物在酸性环境中解离度大
当细胞膜二侧PH不同时，则使药物在两侧分布不均匀。
乳汁较血液偏酸性，许多生物碱（吗啡、阿托品）易进入乳汁。
离子障 是指非离子型药物可以自由穿透生物膜，而离子型药物就被限制在膜的一侧，这种现象称为离子障（ion trapping）
2．主动转运 该转运对药物在体内分布及肾排泄关系密切，是需借助载体需要消耗能量逆浓度差的转运方式。
主动转运的特点：
1. 逆浓度差转运，需要耗能。
2. 具有饱和现象，有竞争性。
3. 借助载体有特异性。
脂溶性很小，而分子量较大的药物，一般须经主动转运才能通过细胞膜，如青霉素通过肾小管细胞主动排泄。
3.易化扩散 药物与生物膜上的特殊载体形成可逆性的复合物，进行不耗能的顺浓度差转运。
易化扩散的特点：
1. 顺浓度差转运，不耗能。
2. 具有饱和现象，有竞争性。
3. 借助载体有特异性。
如葡萄糖进入细胞内。
1.胃肠道给药 ①口服 是最常用的给药方法，占内科处方的80%左右。
特点：1.以被动转运为主。
2. 主要在小肠吸收，受PH影响。
3.具有首关消除（药物自胃肠道粘膜吸收经门静脉进入肝脏后，有些药物被转化，使进入体循环的量减少）。
例：口服氯丙嗪后，血药浓度仅为肌注等剂量的1/3。
优点：简便、安全、经济。
缺点：吸收慢、生物利用度小。
②舌下 优点：简便、不受消化酶、PH影响、无首关消除。
缺点：吸收面积小，不规则。
③直肠 优点：吸收快，无首关消除。
缺点：吸收面积小，不规则。
2.注射给药 ①静脉注射iv 药物直接注入血管，无吸收过程。可立即显效，作用迅速，剂量可调，可注射大容积、刺激性药物，但对制剂要求高，不方便，不安全。
②肌内注射im 肌肉组织与皮下组织相比有血流丰富，感觉神经末梢较少的特点，故吸收快、疼痛轻，适用于油剂，混悬剂和稍具刺激性的药物。
③皮下注射ic 吸收较口服快，但不适用于有刺激性的药物。
④动脉注射ia 药物直接注入至该动脉分布部位发挥局部疗效以减少全身反应，如将溶纤药直接用导管注入冠状动脉以治疗心肌梗塞。
3.呼吸道给药 气体和挥发性药物以及药物溶液经喷雾器分散为微粒（Φ5um）可直接进入细胞，吸收极其迅速。
4.经皮给药 是指一些脂溶性小分子药物在促渗剂（如氮酮）的作用下，通过皮肤吸收而产生稳定持久的作用。：硝苯地平贴皮剂（抗高血压）
硝酸甘油贴皮剂（预防心绞痛）
二. 分 布
药物随血液循环，通过各种生物膜到达作用部位及全身各组织的过程即为分布。
1.药物分布的特点：①一般为不均匀分布（分布与药物理化性质如分子大小，脂溶性等，器官血流量大小，体液PH及与血浆蛋白，组织的亲和力有关）
② 与靶器官之间无规律性联系
③ 与药物的贮存，疗效及毒性有关。
影响分布的因素 1.血浆蛋白结合率 多数药物都与血浆蛋白具有不同程度的可逆性结合。
游离型 产生药物作用
血液中药物 暂时灭活 不产生疗效 暂时性贮存库
结合型 不能通过生物膜妨碍分布
药物与血浆蛋白结合的特点：1.饱和性
2.竞争性
例：洋地黄毒甙 血浆蛋白结合率 91%。维持时间比毒毛旋花子甙长。
毒毛旋花子甙 血浆蛋白结合率5%
双香豆素 血浆蛋白结合率99%，与安定等合用，可与其竞争血浆蛋白，使抗凝作用增强，甚至出血不止危及生命。
磺胺药 置换胆红素与血浆蛋白结合，可导致新生儿核黄疸症。
血浆蛋白过少（如肝硬化）或变质（如尿毒症）对药物血浆蛋白结合下降，也容易发生毒性反应。
2. 器官血流量
除对组织具有特殊亲和力的药物外，一般血流量大的器官药物浓度高。
3. 组织亲和力
某些药物对细胞成分具有特殊的亲和力，而使其在该组织的浓度特别高。
例：四环素 沉积于新形成的骨和牙组织中
氯喹 在RBC和肝组织中浓度比在血浆中高出20~200倍。所以对疟疾和肝阿米巴病疗效好。
硫贲妥 脂溶性高，脂肪组织浓度高。（再分布）
利用某些药物对组织有较高的亲和力这一特点及导弹结构的原理，可以生产出一些具有较高针对性的治疗药物。
例：
导向系统 运载系统 药效基因
治疗肝癌 氯喹
苯丙氨酸 氮芥苯烷化剂
治疗骨癌 四环素
4. 环境PH和药物理化性度
药物分子大小，脂溶性高低可影响药物通过生物膜，环境PH可影响药物的解离度，从而影响药物的分布，具有实际意义的是碱化血液、尿液，可解救某些药物的中毒，如巴比妥类中毒可用碳酸氢钠碱化血液及尿液，使脑细胞中药物向血浆转移并加速自尿排泄。
5. 体内屏障
血脑屏障 是由毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞外液之间的屏障。
由于脑毛细血管内皮细胞间紧密联接，基底膜外还有一层星状细胞包围，故使分子、极性高的药物难以通过。这使得较少药物能到达中枢神经系统，这是大脑自我保护机制。但应注意，新生儿及脑膜炎时该屏障通透性均增高。
胎盘屏障 是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，该屏障与一般生物膜无明显区别，一般药物均可通过，只是药物进入胎儿的速度慢一些，利用这一原理可以在预期胎儿娩出前短时内注射镇静镇痛药，新生儿不致遭受影响。
二、 生物转化
药物的起效取决于药物的吸收与分布，作用的中止则取决于药物的消除，药物的消除方式主要靠体内生物转化及最后的排泄。
生物转化 是指药物在体内发生的化学变化。
生物转化的场所 主要在肝脏。
生物转化的方式 主要是氧化、还原、水解，结合四种方式，一般分二个阶段进行
第一阶段为氧化、还原、水解。
第二阶段为结合
生物转化的结果 1. 经第一阶段后药物活性有四种变化：
①由活性 无活性（是多数药物的灭治途径）
②由无活性 有活性（环磷酰胺 醛磷酰胺抗癌）
③由活性 仍有活性（非那西丁 扑热息痛）
④由无毒 有毒（磺胺噻唑[ST]乙酰化 N -乙酰磺胺噻唑，对肾脏引起毒性，该药现已淘汰）
2. 经第二阶段后，大部分药物均失活或失去毒性（解毒），同时药物的水溶性增加，易由肾脏排出。
药物代谢酶系 1.肝微粒体药物代谢酶系（简称肝药酶）
肝药酶是一组特异性不高的存在于肝细胞微粒体中的混合酶系统。该系统的生理意义在于促进某
些生理代谢物。如甾体激素的灭活与排泄。许多溶性药物在此进行转化。
肝药酶系的组成： 氧化是药物代谢最普遍的反应。反应过程由混合功能氧化酶系催化。（该酶系由三种内源性成分组成一个电子传递链。即：
① 黄素蛋白包括还原型辅酶Ⅱ－细胞色素450还原酶：NADPH-cyto-p-450。
② 血红素蛋白，包括细胞色素P－450，cyto-p-450及cyto-65细胞色素b5。
③ 磷酯酰胆碱（又称卵磷脂）
肝药酶系的基本作用： 该酶系统的基本作用是从辅酶Ц及细胞色素b5获得两个H+，另外接受一个氧分子O2，其中一个氧原子使药物氧化，另一个氧原子与两个氢分子结合成水，没有产生相应的还原物，故此酶又称单加氧酶，能对数百种药物起反应。
该酶系还能使偶氮化合物及芳香硝基药物还原为胺基。也能参与药物的水解和结合反应。
肝药酶系的特点： 1.活性有限，在药物间易发生竞争性抑制。
2.不稳定，个体差异大（除先天遗传性差异外，年龄、营养、激素、疾病都能影响该酶系活性）
3.易受药物的抑制或诱导。
肝脏是药物代谢的主要器官，肝功不佳时，以肝脏代谢为主的药均应慎用，以免发生中毒。
2.非微粒体酶
存在于线粒体、细胞浆和血浆中的多种酶。
单胺氧化酶 — 参与肾上腺素的代谢。
胆碱酯酶 — 参与乙酰胆碱的代谢。
①药酶诱导剂 指能增强药酶活性或使药酶合成加速从而加快其本身或另一些药物转化，该作用称为酶的诱导，能够产生这种作用的药物则称为药酶诱导剂。
酶的诱导结果 可使在体内活化的药物作用增强。
可使在体内灭活的药物作用减弱。
例：苯巴比妥 1.促进环磷酰胺在体内活化，使其作用增加。
2.促进自身代谢，产生耐受性。
故药酶诱导作用可以解释连续用药产生耐受性。停药敏化，药物相互作用，个体差异等现象产生的原因。
②药酶抑制剂 有的药物可以抑制药酶活性或降低药酶合成，减慢某些药物的代谢，使其作用明显加强或延长。
例 氯霉素：能使苯妥英钠的血药浓度增加4~6倍。
对氨水杨酸：能抑制异烟肼的代谢，合成时，异烟肼的血药浓度比单用时高。
三、 排 泄
是指吸收后的药物和其代谢物被排出体外的过程。也是药物作用彻底消除的过程。
1.肾脏排泄 肾脏是药物排泄的主要器官。
游离的药物能通过肾小球过滤进入肾小管，随着原尿水分的回收，药物在肾小管内的浓度上升，当超过血浆浓度时，那些极性低，脂溶性大的药物反向血浆扩散（再吸收），排泄较少也较慢，只有那些经过生物转化的极性高。水溶性代谢物的不被再吸收而顺利排出。有些药物在近曲小管由载体主动转运入肾小管，排泄较快，但在同类药物间可能有竞争性抑制。
影响肾脏排泄的因素： (1).尿液PH
如碱化尿液可加速弱酸性药物苯巴比妥的排出。
碱化尿液使酸性药物在尿中离子化。 两者利用离子障原理阻止药物再吸收。
酸化尿液使碱性药物在尿中离子化。
加速其排泄，这是药物中毒常用的解毒方法。见P24图3-3
(2) .竞争分泌系统
如丙磺舒（促进尿酸排泄的药物）可与青霉素竞争分泌系统，从而延长青霉素的作用时间。
(3) .尿量 使用利尿药加速尿液排出。
2.胆汁排泄 不是药物排泄的主要途径，药物自胆排泄有酸性，碱性、中性三个主动排泄通道。有些药物在肝细胞与葡萄糖醛酸等结合后排入胆中，随胆汁到达小肠后被水解，游离药物被重吸收，称为肝肠循环。
药物 肝脏
小肠 胆汁
3.其他途径 乳汁PH略低于血浆（呈酸性），故碱性药物可以从乳汁排出。胃酸度高，某些生物碱（如吗啡等）注射给药也可向胃扩散，洗胃是中毒治疗和诊断的措施。
唾液和汗腺也可排泄药物。粪中药物多数是口服未被吸收的药物。肺脏是某些挥发性药物的主要排泄途径。
第二节 体内药物变化的时间过程
体内药量随时间而变化的过程是药动学研究的中心问题。药物在体内的浓度随时间而变化，表现为药效的显现与消逝过程，临床上用曲线来表达时间与药效的关系，即时效关系。实验研究中必须了解血浆浓度随时间变化的过程。即时量关系。
峰值浓度 (peak concentration) 曲线在峰值浓度时吸收速度与消除速度相等。
达峰时间(peak time,Tpeak) 从给药时至峰值浓度的时间称达峰时间。曲线降段主要是药物消除过程。
消除半衰期（T1/2）（elimination half-life） 血药浓度下降一半的时间称为消除半衰期。
有效期 (effective period) 血药浓度超过有效浓度（低于中毒浓度）的时间。
时量曲线 时量曲线的升段反映药物吸收及分布的快慢，吸收快的升段坡度陡，吸收慢的升段坡度平坦。
时量曲线的高度反映药物吸收量，同一药物剂量大时，峰值较高，反之较低。
时量曲线的降段反映药物消除的快慢，消除快的的下降较快，反之较平坦。
药物在体内的吸收与消除是同时开始进行的，时量曲线实际上是吸收、分布与消除之间相互消长的反映。
血 ——————————————中毒浓度
药 起效 高峰
浓 ——————————————有效浓度
度 吸收分布过程 代谢排泄过程
时间
潜伏期 持续期 残留期
生物利用度 是指经过肝脏首关消除过程后能被吸收进入体循环的药物相对量（和速度），它与
药物作用的强度和速度有关。是药物制剂质量的一个重要指标。
生物利用度 F（生物利用度）＝A（进入体循环的药量）/D（服药剂量）×100%
绝对口服生物利用度 F（生物利用度）＝口服等量药物后AUC（曲线下面积）/静注定量药物后AUC（曲线下面积）×100%
相对生物利用度 F（生物利用度）＝试药AUC /标准药AUC×100%
第三节 药物消除动力学
一室模型 假定机体为一个整体，体液存在于单一空间，药物分布瞬时达到平衡。（一室模型的优点是简单，但不能精确说明大部分药物的体内浓度变化经历）。
二室模型 假定机体分为中央室（血浆及血流量多的器液）和周边室（机体其余部分），这个房室不是解剖上分隔体液的房室。而是按药物分布速度以数字方法划分的药动学概念。
二室模型认为药物首先进中央室并迅速达平衡，然后再向周边室分布。（二室模型描述药物在体内的变化较合适）
一、 零级消除动力学（恒量消除）
指出药浓度按恒定消除速度（单位时间消除的药量）进行消除与血药浓度无关。
零级消除半衰期公式： t1/2＝0.5C0（初始血药浓度）/K（消除速度常数）
1. 血浆半衰期随药物初始浓度变化，不是一个固定的数值。
2. 药物剂量过大，超过机体最大消除能力时，按此方式消除（恒量消除）
二、 一级消除动力学（恒比消除）
指血中药物消除速率与血中药物浓度成正比，血药浓度高，单位时间内消除的药量多
一级消除半衰期 t1/2＝0.693/Ke（消除速度常数）
1. 血浆半衰期是一个不依赖于血浆药物初始浓度的常数，不受给药途径影响。
2. 体内药物按瞬时血药浓度以恒定的百分比消除，绝大多数药物都按一级动力学消除。
3. 一次用药约经5个t1/2体内药量消除96%以上，定时定量给药时，经5 个t1/2后血药浓度过到稳态浓度。
4. 当多次用药时，增加剂量能相应增加血药浓度，并使时时曲线下面积（AUC）按比例增加，但不能缩短达到稳定浓度的时间。也不能按比例的延长药物消除完毕的时间。
稳态浓度（CSS）连续多次给药后一般经5个半衰期，消除速度与给药速度相等时。所达到的血药峰值浓度。
血浆清除率(CI)： 指单位时间内多少容积血浆中的药物被消除干净，是肝肾等的药物清除率的总和。
CI=RE(消除速率=单位时间内被机体消除的药量)/CP(为当时的血浆药物浓度)
消除速率(RE) ： 即单位时间内被机体消除的药量。
RE=KeA
(由于RE非固定值也不易测得，故常用表观分布容积计算)
表观分布容积》： 是指吸收达到平衡或稳态时，按照血药浓度推算体内药物总量在理论上应占有的体液容积。
Vd＝A（mg）/ C（mg/l） 则当时的血药浓度CP=A/ Vd
体液 细胞内液
细胞外液 占体重60% 60L/100kg
血液占体重8% 8L/100kg
表观分布容积并不是机体中真正的容积数值。它只是一种比例因素某些物质静注后仍局限于血管内。其分布容积与血浆容积相近，某些碱性药物在细胞内液浓度较高。另一些药物集中分布于某种组织，则其分布容积常大于总体液容积，利用这一数值可以。
意义：
1. 通过血药浓度计算出机体内药物总量。
2. 利用这一数值算出要求达到某一血浆有效浓度所需的药物剂量。
三、 连续恒速给药
给药速度与稳态浓度之间的关系：CSS=Dm/t Ke Vd
1. 稳态浓度水平（CSS）速度快慢而升降。RA= Dm(维持量)/ t（给药间隔时间）
2. 达稳态浓度时间不因给药速度加快而提前。
3. 静脉恒速滴注时血药浓度可以平稳地到达稳态浓度。
4. 分次给药虽然平均血药浓度上升与静滴相同，但实际上血药浓度上下波动。给药间隔时间越长波动越大。
负荷剂量（D1） ： 是指首剂增大的剂量，能使血药浓度迅速达到稳态浓度。即立即使体内药物达到稳态浓度所需的剂量。
静脉滴注时的负荷剂量：
D1＝Ass（负荷剂量）＝1.44t1/2RA（给药速度）
可将第一个半衰期内静脉滴注量的1.44倍在静滴开始时推入静脉即可立即达到并维持稳态浓度（Css）
分次恒速给药达到稳态浓度时体内负荷剂量是维持剂量（Dm）与体内上一剂量残留药物的和。
如按t1/2给药： D1（负荷剂量）＝2Dm（维持剂量）
即每隔一个t1/2给药一次时采用首剂加倍的维持剂量负荷剂量（D1）可使血药浓度迅速达到稳态（Css）。
四、 一级药动力学指标间的相互关系（自习）
五、 房室模型
以上所述各种药动力学公式都是将机体视为一个整体空间，假设药物在其中转运迅速，瞬时达到分布平衡的条件下推导而得的。
实际上机体绝非如此简单，不仅有血浆细胞外液及细胞内液－间隔，而且各组织细胞间还存在着无数的区间。
房室模型是想象机体由几个互相连通的房室组成，这个房室不是解剖学上分隔体液的房室，而是按药物分布速度以数学方法划分的药动力学概念。
多数药物按二房室模型转运（少数单房室或多房室）
中央室大致包括血浆及那些血流量多的器官。
周边室包括机体其余部分，界限并不明确。
时量曲线大致分为分布相及消除相两个指数衰减区段。
第四章 影响药物效应的因素及
合理用药原则
个体差异 随人而异的药物反应称为个体差异。
表现为同样剂量的某一药物在不同病人不一定都能达到相等的血药浓度。 相等的血药浓度不一定都能达到等同的药效。
产生个体差异的原因：
1.药物剂型2. 药动学3.药效学4.临床病理
第一节 药物方面原因
一、 药物剂型
不同剂型的同一药物因其给药途径不同，其吸收速度不同。
一般：静脉注射>吸入>肌内注射>皮下注射>直肠/ 舌下>口服>粘膜>贴皮
（不同给药途径吸收的优缺点已在药代谢动力学部分阐述过）
药剂当量 指不同药剂所含的相等的药量。
生物当量 指不同药剂能达到相同血药浓度的剂量比值。
近年来生物药学随着药动学的发展，为临床用药提供了许多新的剂型：
缓释制剂 利用无药理活性的基质或包衣阻止药物迅速溶出，以达到比较稳定而持久的疗效。
控释制剂 可以控制药物按零级动力学恒速释放，恒速吸收。
二、 联系用药及药物相互作用
配伍用药是指两种或两种以上药物联合使用，其目的（除达到多种治疗目的以外）是提高疗效，减少（或降低）不良反应。
配伍用药的结果：
相加作用： 药理作用相加
协同作用 配伍用药后疗效提高
增强作用： 药理作用大于相加
拮抗作用 配伍用药后疗效减弱
1． 配伍禁忌 药物在体外配伍直接发生物理性的或化学性的相互作用，而影响疗效或毒性反应。
多药合用是比较常见的，往往可以获得病人和家属暂时的欢心，认为医生已尽了最大努力。但一般来说除少数情况外多药合用是无益的，有时甚至是有害的。实践证明，多药合用，产生疗效协同仅是少数药物之间。至于不良反应的拮抗，也只有少数场合下，才得以实现。
多药合用，由于药物相互作用，引起的不良反应将会大大增多。因此，一般除非必须，宁少勿滥。
2．影响药动学的相互作用
（1）吸收 药物间相互作用而影响吸收的如：四环素与Fe++、、Ca++等因络合互相影响其吸收。
空腹服药吸收较快。
食物对药物吸收总的来说影响不大，故无特异性禁忌。
（2）血浆蛋白结合 双香豆素抗凝药易受阿司匹林等解热镇痛药置换而使其在血中游离型双香豆素量增加
产生出血、低血糖反应。
口服降血糖药受阿司匹林置换而致低血糖反应。
（3）肝脏生物转化 肝药酶诱导剂：苯巴比妥，利福平，苯妥英钠，烟，酒等能增加在肝转化药物的消除
药物转化 － 使药效减弱。
肝药酶抑制剂：异烟肼，氯霉素，西米替丁（H2阻断剂抑制胃液分泌）等能减慢在肝转化药物的消除 － 使药效增强。
⑷ 肾排泄 利用离子障原理，碱化尿液可加速酸性药物自肾排泄，减慢碱性药物自肾排泄。
水杨酸盐竞争性抑制甲氨喋啶（抗肿瘤药）自肾小管排泄而增加后者的毒性（胃肠道粘膜损害，白细胞下降、血小板下降、脱发，肝肾损害）
3. 影响药效学的相互作用
⑴ 生理性拮抗/协同 服用镇静催眠药（中枢抑制）后饮酒或喝浓茶会加重或减轻中枢抑制作用。
⑵ 受体水平的协同/拮抗
协同：β受体阻断药与肾上腺素合用可能导致高血压危象。
⑶ 干扰神经递质的转运 三环类抗抑郁药抑制儿茶酚胺再摄取，可增加肾上腺素及拟似药（酪胺等）的升压反应，而抑制可乐定及甲基多巴。
第二节 机体方面的因素
一、 年龄
1.小儿 ⑴处于生长发育期：使用激素会影响儿童体质，使用中枢抑制剂影响智力。
⑵肝功能发育不全：对在肝脏进行转化的药物敏感。
⑶肾功能发育不全：药物消除缓慢。
⑷血浆蛋白总量较少：药物血浆蛋白结合率较低。
⑸二岁以上婴儿血脑屏障不完善，对吗啡特别敏感易产生呼吸中枢抑制。
2.老人 在医学上一般以65岁以上为老人。
老人代谢减退，各器官功能逐渐减退，代偿适应能力较差。
对药物的耐受性一般也较差，老年人用药量应减为成人剂量的3/4，有些药应根据其特点，适当增减剂量或决定禁用。
二、 性别
性别对药物的反应在性质上并无差异，但女性多数比男性对药物敏感。此外，妇女体重也较男子轻，用药量应酌减，另一方面，妇女又有月经、妊娠、授乳的生理特点，应予注意。
月经期：泻药或抗凝血药可引起月经过多，流血不止。
孕期：防止药物引起致畸及流产（奎宁兴奋子宫）
授乳期：应考虑到乳汁对婴儿的影响。
三、 遗传异常
遣传异常主要表现为对药物体内转化的异常。
快代谢型（EM）：使药物快速灭活。
慢代谢型（PM）：使药物缓慢灭活。 从而影响血药浓度及效应的强弱久暂。
6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者对伯氨喹、磺胺药等药物易发生溶血反应。
四、 病理情况
病理状态的不同，可以对药物产生直接影响。
1. 肝脏疾病：肝功能不全，可致肝转化能力减弱，使药物作用延长。
2. 肾脏疾病：肾功能不全，使肾排泄减慢，而使半衰期延长。
3. 神经功能抑制：如巴比妥类中毒时能耐受较大剂量中枢兴奋药而不致惊厥。惊厥时却能耐受较大剂量苯巴比妥。
4. 阿托品极量（1mg/次）在抢救有机磷中毒时的使用（1-2mg/次）甚至可用到（5-10mg/次）
5. 强心甙仅对心源性水肿患者有利尿作用。
6. 解热镇痛药仅发热病人有退热作用。而不能使正常人体温下降。
7. 氯丙嗪诱发癫痫。
五、 心理因素
患者的精神状态与药物疗效关系密切。忧郁、悲观不能配合治疗，对某些抑制性药物，反应较严重，如氯丙嗪在忧郁病人可能出现自杀倾向。
安慰剂是不具药理活性的剂型，对于头痛、心绞痛、神经管能症等能获得30%-50%的疗效，就是通过心理因素获得的。
六、 机体对药物反应的变化
1. 致敏反应：是变态反应。
2. 快速耐受性：药物在短时间内反复应用数次后药效递减直至消失。（如麻黄碱升压，因促进神经末梢释放儿茶酚胺，当释放耗竭时即不再有作用）
3. 耐受性：连续用药后机体对药物的反应强度递减，程度较快速耐受性轻也较慢，不致反应消失，增加剂量可保持药效不减。
4. 习惯性：停药后病人发生主观感觉不适，需要再次连续使用药物，停药不致对机体形成危害。
5. 成瘾性：一些麻醉药品，用药时产生欣快感，停药后会出现严重的生理机能紊乱。
6. 依赖性：习惯性及成瘾性都有主观需要连续用药故统称为依赖性。
7. 耐受性/抗药性：指病原体及肿瘤细胞等对化学治疗药物敏感性降低。
第三节 合理用药原则
从理论上讲，合理用药是要求充分发挥疗效，避免或减少不良反应。主要从药物的选择、剂量的选择、给药时间间隔的选择、给药途径的选择和药物疗程或给药总次数等方面综合考虑。
第五章 传出神经系统药理概论
传出神经 指将来自中枢的冲动传导至效应器的神经。
包括植物神经系统和运动神经系统。根据其末梢释放递质的不同分为：胆碱能 神经，去甲肾上腺能神经
自主神经系统（交感、副交感）主要支配心肌、平滑肌腺体
运动神经系统 主要支配骨骼肌
一． 传出神经系统的递质及受体
递质 当神经冲动达到神经末梢时，在突触部分从末梢释放出的化学传递物。
通过递质作用于次一级神经元或效应器的受体发生效应，从而完成神经冲动的传递过程。作用于传出神经系统的药物主要是在突触部位影响递质或受体而发挥作用。
神经冲动的传导：在同一纤维上是以电变化的形式传导的，在不同纤维上则以化学物质（即递质）来传导的。
（一） 传出神经系统的递质：1、递质系统的发展
递质学说的发展可以追溯到100多年前，据文献记载，1877年就有学者提出如下看法：
兴奋的传导主要有两种可能，或是在收缩物的边际分泌一种强有力的兴奋物质，或是通过电传导。
自此以后的半个世纪中，神经与神经间，神经与肌肉间冲动的传递，究竟是化学传递还是电传递，一直是个争论的问题，到20世纪初，有人通过蛙心试验才证实了神经递质的存在，后来证明这种物质就是乙酰胆碱。
本世纪四十年代，证明了交感神经节后纤维的神经递质
是去甲肾上腺素。至此，传出神经系统的化学传递学说才臻完善。
2、传出神经突触的超微结构
突触 一个神经元的轴突末端与另一个神经元的突起或细胞体（效应器）密切接触进行传递活动的地方。
间隙
突触的结构
前膜 后膜
递质 神经末端兴奋时释放的某种特殊化学物质。传出神经的主要递质包括：乙酰胆碱、去甲肾上腺素。
在胆碱能神经末梢内靠近突触前膜处，聚集着很多直径为20－50nm的囊泡，其内含有大量的乙酰胆碱，在终极的突触后膜有许多皱褶，其中聚集着胆碱酯酶，能迅速水解已释放的乙酰胆碱。
在交感神经末梢分成许多细微的神经纤维上面有稀疏串珠状的膨胀部分. 膨体。膨体中含有线粒体和囊泡等亚细胞结构，一个膨体内囊泡的数目约在1000个左右。囊泡内含有高浓度的去甲肾上腺素。
3、递质的生物合成与贮存
乙酰胆碱的生物合成与代谢。
⑴合成 场所：神经末梢轴浆中
原料：胆碱、乙酰辅酶A、胆碱乙酰化酶。
⑵贮存 囊泡中
⑶释放 胞裂外排（神经冲动到末梢，Ca++进入后膜）
⑷灭活 主要被神经突触部位的胆碱酯酶（ＡchE）水解。
⑸摄取 血液的胆碱被摄取进入神经末梢重新合成Ach。
去甲肾上腺素的生物合成代谢
⑴合成 场所：囊泡外，酪氨酸羟化酶 多巴 多巴胺
囊泡内，多巴胺 去甲肾上腺素
⑵贮存 贮存于囊泡中免遭囊泡外MA0破坏。
⑶释放 胆裂外排。
⑷摄取 75%－95%的去甲肾上腺素可被再摄取进入囊泡贮存，是终止其生理效应的主要方式。
⑸灭活 在神经细胞内，囊泡内部分经MAＯ
在突触间隙部分经COMT 破坏
摄取1 突触前膜将其摄取入神经末梢内而使作用消失，是一种主动转运，被摄入的去肾上腺素可进一步被摄取进入囊泡，贮存起来以供下次的释放。（摄取―贮存型）
摄取2 非神经组织如心脏、平滑肌等也能摄取去甲肾上腺素，此种摄取之后，即被细胞内的COMT和MA0所破坏。（摄取―代谢型）
（二）传出神经系统的受体 受体的命名常根据能与之选择性地相结合的递质或药物而定。
胆碱受体 能选择性地与Ach结合的受体。
M受体 对以毒蕈碱（Muscarine）为代表的拟胆碱药较为敏感，位于副交感神经节后纤维所支配的效应器官，兴奋时，心肌（M2）下降 ，胃肠平滑肌上升 （M3），腺体分泌上升 （M3），瞳孔缩小，血液扩张。
毒蕈碱 是从毒蕈中分离出来的生物碱，它没有治疗用途，主要在实验室作药理学的研究工具，该化学品难以提纯，许多世纪以前就知道食蕈可致中毒。
N受体 位于神经节细胞膜和骨骼肌细胞膜的胆碱受体对烟碱（Nicotine）比较敏感。
交感、副交感神经节 N1-神经节兴奋
兴奋 肾上腺髓质 N1-肾上腺素分泌
骨骼肌 N2-收缩
烟碱：烟草叶中提出的生物碱，能与神经节、骨骼肌上的胆碱受体产生作用。有剧毒，急性中毒死亡之快与氰化物相似，故无临床价值。
近来发现 外周或中枢胆碱能神经元实触前膜上都存在有M和N受体。
M受体兴奋 抑制Ach的释放
前膜上 反馈性调节
N受体兴奋 促进Ach的释放
肾上腺素受体 能选择性与去甲肾上腺素或肾上腺素结合的受体。
α受体 α1 皮肤、粘膜、内脏血管——收缩
虹膜辐射肌——瞳孔散大
腺体——汗腺分泌
α2 兴奋时抑制递质的释放
突触前膜 反馈性调节
β 兴奋时促进递质的释放
β受体 β1 心脏—兴奋时传导，心率加快，收缩
β2 支气管平滑肌—松弛
β３ 脂肪细胞
骨骼肌、冠状血管—扩张
β2
脂肪分解、糖元分解
大多数器官都接受两类神经的双重支配，在同一器官上，这两种神经产生的效应是相互拮抗的，但在中枢神经的调节下，又是统一的，协调的。
但对于受双重支配的器官来说，必然有一方面是主要的，另一方面是次要的。
心脏、血管——肾上腺素能N占优势
胃肠平滑肌、膀胱平滑肌——胆碱能神经占优势
在两类神经同时兴奋或抑制时，一般表现为优势支配增强或减弱的结果。但在心率的变化比较复杂。因为窦房结以胆碱能神经占优势，而此时肾上腺素髓质又分泌大量的肾上腺素作用于心脏，瞬时心率变化要由综合作用结果而定。
受体按偶联和结构的分类
G¬¬－蛋白偶联受体 肾上腺素受体
通过激活酶系统引起效应
M胆碱受体
配体门控通道型受体－N胆碱受体－通过改变膜对离子通透性 引起效应。
近年由于单克隆抗体和DNA重组等技术的应用，许多受体的一级结
构得以阐明。
一、 传出神经按递质的分类
肾上腺髓质
N1 α
植 交感N β 平滑肌
物
神 中 M 汗腺、骨骼
经 副交感N 肌、血管
N1 M 心脏、腺体
运
动
神 枢
经 运动N N2 骨骼肌
P44
. 三、传出神经系统效应产生的生化过程
受体―效应偶联 指神经递质或激动药与受体结合后，触发一系列瀑布式的生化过程，通过一级一级地放大，最终导致效应的过程。
（一） 受体与离子通道的偶联
Ach－N受体 导致突触后膜对Na+，K+通道性
（门控通道受体）
植物N节兴奋（N1）
突触后膜去极化 骨骼肌兴奋（N2）
（二） 受体与酶的偶联
NA－β受体 腺苷酸环化酶（AC）
（G-蛋白偶联受体）
ATP CAMP磷酸二酯酶 5’-AMP
使细胞内Ca++↑ CAMP依赖性蛋白激酶（A－Kinase）
产生一系列生化过程引起 心脏兴奋
平滑肌松驰
血管扩张
Ach-M受体 鸟苷酸环化酶（GC）
磷酸二酯酶
ATP CGMP 5’－GMP
心脏抑制平滑肌收缩 CGMP依赖性蛋白激酶
四、 传出神经系统的生理功能
多数器官都接受交感和副交感两大类传出神经的双重支配
心脏兴奋
去甲肾上腺（NA）的神经兴奋 皮肤粘膜，内脏血管收缩。BP↑
支气管，胃肠平滑肌抑制
瞳孔扩大
胆碱能（Ach）神经兴奋节后纤维兴奋时基本表现与上述相反。
节前纤维兴奋时 神经节兴奋
肾上腺髓质分泌↑
人体内的生理调节是在对立统一规律下进行的，在同一器官上，胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经的作用大多是互相对抗的，但在中枢神经系统的调节下，它们的功能既是对立的，又是统一的。
五、 传出神经系统药物的基本作用
（一） 直接作用于受体
类似Ach样作用—拟胆碱药
兴奋受体（激动药）产生
类似NA样作用—拟肾上腺素药
药物＋受体
与Ach相反的作用——抗胆碱药
阻断受体（拮抗药）产生
与NA相反的作用——抗肾上腺素药
这类药物品种很多，又较常用，由于胆碱受体分为M和N两型，肾上腺素受体也有α和β两型，因此，选择性地作用于不同型受体的激动药和阻断药也具有相应的分类（P48表5－2）
（二） 影响递质
1、 影响递质的生物合成
直接影响递质生物合成的药物较少，且无临床应用价值，仅为药理学的工具药。
例如：密胆碱、三乙基胆碱—抑制Ach的合成。
α－甲基酪氨酸—抑制NA的合成。
抗帕金森病药—左旋多巴：为多巴胺的合成提供原料可用于震颤麻痹以补充中枢介质多巴胺的不足。
2．影响递质的转化
AchE
Ach 胆碱＋乙酸
M受体 腺体分泌
胃肠平滑肌收缩 新斯的明
3影响递质的转运和贮存．
氨甲酰胆碱 促进Ach释放—间接拟胆碱（作用）药
影响释放 麻黄碱 促进NA释放 间接可以肾上腺素（作用）药
溴苄胺 抑制NA释放
影响摄取、贮存 利血平 抑制囊泡再摄取NA
大剂量时破坏囊泡贮存功能
影响合成 利血平 抑制DA向囊泡内转运使NA合成下降
六．传出神经系统药物的分类 见P148表5－2
第六章 胆碱受体激动药
第一节 M、N胆碱受体激动药
乙酰胆碱
本品化学性质不稳定，遇水易分解，作用十分广泛，在体内可被AchE迅速破坏，故作为药
理学研究的工具药，无临床实用价值。
有些从植物提出的生物碱也具有拟胆碱作用，如毒蕈碱，毛果芸香碱和槟榔碱等，它们的结
构与Ach 差别较大，相似之处在于Ach具有季胺基因。毛果芸香碱，槟榔碱则具有叔胺基因。
药理作用 1、M样作用
缩短心房不应期 1.M兴奋—收缩力
心率减慢，减慢传导，减弱收缩力 2.交感N突触前膜
血管舒张（血压 ） M
直接兴奋M受体 支气管、胃肠平滑肌兴奋
瞳孔括约收缩（缩瞳）（降低眼压）
睫状肌收缩（晶状体变厚，导致近视）
腺体分泌上升
目前认为Ach舒张作用是由于Ach M3 NO
2、N样作用（EDRF内皮依赖性舒张因子）
胃肠、膀胱平滑肌收缩
全部神经节（N1）兴奋 腺体分泌上升
直接兴奋N受体 （过大剂量Ach很多使 心肌收缩力上升
神经节从兴奋转入抑制） 小血管收缩上升
兴奋N2 骨骼肌兴奋
氨甲酰胆碱
CH3
CH3 N CH2CHOCONH2
CH3 CH3
本品化学结构和作用均与Ach相似，即能直接激动M、N受体，也可以促进胆碱神经末梢释放Ach而间接发挥作用。
可用手术后腹胀气，尿潴留，副作用多，加以阿托品对它的解毒效果差，故目前主要局部滴眼用于治疗青光眼，引起缩瞳以降低眼压。
第二节 M胆碱受体激动药
毛果芸香碱
药理作用 特点：直接兴奋M受体，产生M样作用 腺体分泌上升
平滑肌兴奋
心脏抑制
1． 对眼的作用
⑴缩瞳：瞳孔括约肌上M受体兴奋，使其收缩，而缩小瞳孔
（瞳孔扩大肌α受体兴奋时，瞳孔放大）
⑵降低眼压：瞳孔缩小 虹膜向中心拉紧 根部变薄 前房角间隙扩大 房水回流↑ 眼内压↓
⑶调节痉挛：睫状肌收缩 悬韧带松驰 晶状体变凸屈光度 远物体平行光落在视网
膜前,导致看远物模糊，看近物清楚。
2．腺体 本品吸收后兴奋受体使汗腺、唾液分泌明显增加。
临床应用 吸收作用主要用于抗胆碱药（阿托品）等中毒的抢救。临床主要局部用于治疗青光眼。
（作用温和、短暂）
1． 治疗青光眼（作用迅速、温和、滴眼时压迫内眦，以防吸收）
青光眼的临床表现：眼压过高，头痛、视力减退、失明。
作用：闭角型（急慢性充血青光眼） 眼前房狭窄（睫状肌收缩，扩大眼前房角间隙，使房水回流上升）
开角型（慢性单纯性青光眼） 静脉窦变性、硬化（扩张巩膜静脉窦固用于血管、收缩睫状肌，使房水回流上升）
2． 虹膜炎
与扩瞳药交替使用，可防止虹膜与晶状体粘连。
3． 治疗阿托品中毒
竞争性对抗阿托品中毒时出现的M受体阻断作用。
氨甲酰甲胆碱
本品对胃肠、膀胱平滑肌选择性最高，不易被AchE破坏，对心血管几无作用，故较为安全，主要以口服或舌下给药，也可皮下注射，用于术后腹气胀，尿潴留。
第三节 N胆碱受体激动药
烟碱是N胆碱受体激动药的代表
N1
可兴奋 N2 （小剂量兴奋，大剂量阻断）无临床应用价值。
中枢
第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药
第一节 胆碱酯酶
真性胆碱酯酶：主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，特别是运动终板聚集较多，对生理浓度的Ach作用最强，特异性也较高。
胆碱酯酶
假性胆碱酯酶：广泛存在于神经胶质细胞，血浆、肝肾、肠中，对Ach的特异性较低，可水解其他胆碱酯类，如琥珀胆碱。
本节略，自学。
第二节 抗胆碱酯酶药
抗胆碱酯酶药一般都是酯类，也能与AchE结合，但它们与酶的亲和力比Ach大得多，而且结合较牢固，水解较慢，使AchE失去活性，胆碱能神经末梢释放的Ach大量堆积表现M及N样作用。
易逆性抗胆碱酯酶药（新斯的明，毒扁豆碱）
抗胆碱酯酶药
持久性抗胆碱酯酶药（有机磷酸酯类）
一、 易逆性抗胆碱酯酶药
新斯的明
人工合成品，在胃肠道易被破坏，季胺化合物，口服吸收少，（口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上），不易透过血脑屏障（中枢毒性小）不易透过角膜进入眼前房（对眼作用弱）
作用机制 Ach＋AchE 乙酰胆碱 酶复合物 胆碱＋乙酸＋AchE
新斯的明＋AchE 新斯的明 酶复合物 ＿＿3-羟三甲铵＋二甲胺基甲酰化酶 3-羟三甲铵＋AchE＋二甲胺基甲酸（水解速度慢）
药理作用 1、强大的骨骼肌兴奋作用 机理： ①抑制AchE，使AchE堆积。
②直接兴奋N2受体。
③促进运动神经末梢释放Ach
2．对胃肠道、膀胱平滑肌有较强的兴奋作用。对心血管、腺体、眼及支气管平滑肌作用较弱。
3．对心脏的作用。抑制AchE，使Ach上升，M受体兴奋导致心跳减慢。
临床应用 1。重症肌无力 是一种神经肌肉传递功能障碍的慢性病，表现为肌肉经过短暂重复活动后，出现肌无力症状，现认为是一种自身免疫性疾病，多数患者血清中有抗胆碱受体的抗体，其终板电位的胆碱受体数量减少70%－90%，多见于青壮年。
临床主要表现： 眼睑下垂，肢体无力，吞咽困难，严重者因呼吸困难而死亡。
治疗效果： 新期的明能明显增强骨骼肌的工作能力。改善上述症状，一般情况口服，紧急时可用皮下注射或肌肉注射，约经15分钟左右即可使症状减轻，约维持2－4个小时。过量可引起“胆碱能危象”，使肌无力症状加重，主要是终板Ach积蓄过多，产生去极化性神经肌肉接头的阻断所致。所以急症用药前必须鉴别肌无力是由于药不足或是过量引起的。
2、术后腹气胀、尿潴留（较常用）
3、阵发性室上性心动迅速
4、非去极化型骨骼肌松弛药（如筒箭毒碱N2受体阻断剂）过量时的解毒。
5、阿托品中毒时用来对抗周围组织的严重中毒症状（不易通过血脑屏障对中枢无效）
不良反应 1、胃肠道反应，上腹部不适、腹痛、腹泻
2、胆碱能危象：由于过量所致，可见恶心、呕吐、出汗、肌肉震颤、心动过缓等（其M样作用可用阿托品对抗）
禁忌症 1、支气管哮喘
2、机械性肠梗阻
3、尿路梗塞
其他易逆性抗胆碱酯酶药
吡啶斯的明
特点： 1、作用与新斯的明类似，但较弱（为新斯的明的1/100）
2、维持时间长，副作用小，安全范围大，较少引起胆碱能危象。
3、主要用于重症肌无力。
4、禁忌症同新斯的明
安贝氯铵 酶抑宁
特点： 1、抗胆碱酯酶作用及兴奋骨骼肌作用强于新斯的明。
2、维持时间长，副作用少
3、主要口服治疗重症肌无力
4、不良反应，注意事项同新斯的明
毒扁豆碱
是从西非出产的毒扁豆种子中提出的生物碱，也可人工合成水溶液不稳定，宜用PH4－5的缓冲液配制，避光保存，否则易氧化成红色，疗效减弱，刺激性增大。
体内过程 1、叔胺化合物，脂溶性大，易吸收，易透过血脑屏障
2、大多数被AchE水解而失活
药理作用 本品吸收作用选择性差
1、 中枢作用：小剂量兴奋，大剂量抑制，中毒时可致呼吸麻痹
2、 外周作用：①缩小瞳孔，降低眼压，调节痉挛，用于治疗青光眼（作用
较毛果芸香碱强而久）
②胃肠道、尿道平滑肌兴奋性增高（中毒时可致腹痛，腹泻）
③腺体分泌上升
④骨骼肌兴奋（肌束震动）
临床应用 1、治疗青光眼 本品刺激性大，睫状肌收缩作用强，可引起头痛，（压迫内眦，避免吸收）
2、中麻催醒 催醒作用与中枢Ach上升有关
3、 对抗阿托品等抗胆碱药中毒时所产生的中枢和外周作用。
由于毒扁豆碱的吸收作用选择性差，副作用多，故除眼科外，不作其他临床应用，多为新斯的明代替。
加兰他敏
特点： 1、药理作用与毒扁豆碱类似，但较弱
2、用于脊髓灰质炎后遗症
3、对重症肌无力疗效差
4、 禁用于哮喘、心绞痛、心动过缓。
一、 易逆性抗胆碱酯酶药
㈠一般特性 药理作用
1、眼：兴奋瞳孔括约肌上M受体引起缩瞳（可维持数小时－数天），调节痉挛（近视）和降低眼压。
2、 促进胃收缩，增加胃酸分泌，促进小肠大肠活动，促进肠内空物排出
新斯的明 拮抗阿托品所致胃动力下降
增强吗啡对胃的兴奋作用
3、 肌肉接头
①抑制神经肌肉接头AchE。
②直接兴奋N2受体（新斯的明有此作用，而毒扁豆碱则无）能对抗竞争性神经肌肉阻断剂（筒箭毒碱N2阻断）引起的肌松，不能指抗除极化型（非竞争性）肌松剂（琥珀胆碱）引起的肌松。
4、 其他作用
①低剂量时可增敏胆碱能神经所致的腺体分泌作用。
②引起细支气管，输尿管平滑肌收缩。
临床应用 1、重症肌无力（是一种神经肌肉接头传递障碍所致的慢性自身免疫性疾病）常用新斯的明，比斯的明，安贝氯铵。
2、腹胀气、尿潴留（以新斯的明疗效较好）
3、青光眼（以毒扁豆碱，地美溴铵较为多用）
4、竞争性神经肌肉阻滞药过量时解毒（主要用新斯的明，依酚氯铵、加兰他敏）
一．常用易逆性抗AchE药
新斯的明
治疗作用特点：对腺体平滑肌、眼、心血管作用弱，对骨骼肌、胃肠平滑肌作用强。
临床用途 1、重症肌无力
2、术后腹胀气、尿潴留（常用）
3、阵发性室上性心动迅速
4、非去极化（竞争性）型肌松剂（筒箭毒碱N2阻断剂）过量时的解救。
5、阿托品中毒时用来对抗周围组织的严重中毒症状（本品为季铵化合物无中枢作用）
不良反应 1、胃肠道反应
2、胆碱能危象（过量时，使Ach在终板堆积产生去极化性神经肌肉接头阻断，故急症用药前必须鉴别肌无力是由于用药不足还是过量所致）
禁忌症 1、支气管哮喘
2、机械性肠梗阻，尿路梗塞。
吡啶斯的明
特点：作用慢而久，口服吸收差，作用及不良反应与新斯的明相似。
主要用途 1、重症肌无力
2、麻痹性肠梗阻，术后尿潴留
毒扁豆碱
特点：本品为叔胺类化合物，可进入中枢，对N2受体无直接兴奋作用。全年毒性反应大于新斯的明，中毒时可致呼吸麻痹。
主要用途 1、治疗青光眼（与毛果芸香碱相比，起效快，刺激性大，压迫内眦给药）
2、拮抗阿托品中毒时所产生的中枢和外周作用。
依酚氯铵
特点：抗AchE作用弱，骨骼肌兴奋作用强，作用快而短。
主要用途 1、诊断重症肌无力（快速静注
30″ 短暂肌肉收缩，无舌纤维收缩 阳性
短暂肌肉收缩，有舌纤维收缩 阴性
2、鉴别重症肌无力治疗时的用量不足或过量
安贝氯铵
主要用途 作用类似新斯的明，但较持久，主要用于不能耐受新斯的明或吡斯的明的重症肌无力兴奋的治疗。
加兰他敏
作用与新斯的明类似
主要用途 1、重症肌无力
2、脊髓灰白质炎后遗症（小儿麻痹症）
3、治疗竞争性（非去极化型）神经肌肉阻滞剂过量。
地美溴铵
作用时间长，主要用于青光眼的治疗
他克林
特点： 口服首关消除明显，能抑制中枢AchE，常见毒性作用为肝毒性（ACT↑）, 主要用于阿尔茨海默病（Algheimer’s disease）的治疗。
二、 难逆性抗胆碱酯酶药――有机磷酸酯类
毒性作用机制 本类药物脂溶性高，可经任何途径吸收，并能与AchE牢固结合，形成难以水解的磷酰化胆碱酯酶，使该酶失去活性。致使体内的Ach不能迅速被破坏，而在胆碱能神经末梢突触间隙大量堆积，引起胆碱受体过度兴奋，呈现外周和中枢胆碱能神经持续强烈兴奋的中毒症状，若不及时抢救，酶在几分钟或几小时内就“老化”，此时即使使用胆碱酯酶复活药，也不能恢复酶的活性，必须等新生的胆碱酯酶出现，才能有水解Ach的能力，此恢复过程需15-30天，因此，一旦中毒，必须迅速抢救，而且要持续进行。
体内过程与中毒途径 P57
急性中毒
（死亡原因：呼吸道阻塞，呼吸肌麻痹）
其死亡可能在中毒后5分钟－24小时内
轻度中毒 M样作用 暗孔缩小 视力模糊 眼痛
（胆碱能神经突触） 腺体分泌↑流涎 出汗
支气管痉挛 呼吸困难 重者肺水肿
中度中毒 恶心 呕吐 腹痛 腹泻 大小便失禁
心率减弱 BP↓
N1兴奋 胃肠腺体眼M样作用
严重中毒 心血管肾上腺的作用BP
N样作用
胆碱能N
节肌肉接头 N2兴奋 肌肉震颤、抽搐、肌无力、麻痹
中枢反应 先兴奋后抑制
慢性中毒 P58
第三节 胆碱酯酶复活药
碘解磷定 PAM
药理作用 1、与磷酰化胆碱酯酶结合后可裂解成磷酰化解磷定，使AchE游离出来而恢复其活性。
2、直接游离的有机磷酸酯类结合成无毒的磷酰化碘磷定，由尿排出
解毒疗效 1、对内吸磷，马拉硫磷，对硫磷中毒的疗效较好。
特点 2、对敌百虫，敌敌畏中毒的疗效稍差
对乐果中毒无效
3、对骨骼肌兴奋症状缓解最快，对植物神经系统功能的恢复较差，对缓解中枢中毒症状有一定作用（可部分透过血脑屏障）
4、对老化的磷酰化胆碱酯酶难以恢复其活性。
5、对慢性中毒疗效差或无效。
6、与阿托品合用，可提高疗效。
体内过程 P59
不良反应 静脉注射过快或剂量超过2g时，可产生轻度乏力，视力模糊，眩晕等，剂量过大，其本身也可抑制胆碱酯酶，加重有机磷酯类的中毒程度。
阿托品化 瞳孔散大，腺体分泌↓口干，轻度躁动不安等（酸中毒时，机体对阿托品耐受性大，纠酸后小剂量即能显效）
发热病人，应先降温（冰袋），否则因抑制汗腺可使体温进一步升高。
抗体先与解救有机磷中毒时均需达到阿托品化，因此用量较大，常常超过极量（1mg/次 3mg/日）才能发生明显疗效。
轻度中毒 im /iv 0.5-1mg一日2-3次
中度中毒 im /iv 1-2mg 每半小时-2小时一次
严重中毒 im /iv 1-3mg 每15-30分钟一次
氯磷定 PAM-Cl
作用与碘解磷定相似，但有起效快，作用强，毒性低等优点，故临床应用广泛。
特点 1、使用方便（可使用肌肉注射），副作用少
2、基本作用与碘解磷定相似
动物实际证明：单用碘解磷定仅能提高对氧磷对 致死量至2-4倍
单用阿托品可提高 2 倍
两者合用可提高 128倍
第四节 有机磷酸酯类中毒的防治
急性中毒的治疗 1、迅速消除毒物 清洗皮肤（温水 肥皂清洗）
洗胃（2%碳酸氢钠 1%食盐水）敌百虫中毒不能用碱性溶液洗胃
2、积极使用解毒药 须及早、足量、反复注射阿托品，配合解磷定使用。
3、对症处理 人工呼吸、给氧、补液。
（用药四原则：早期用药、足量给予、静脉注射、反复应用）
慢性中毒的治疗 P60
第八章 胆碱受体阻断药（I）－M受体阻断药
第一节 阿托品和阿托品类生物碱
胆碱受体阻断药按其对M和N受体选择性的不同
可分为：M1、M2、M3胆碱受体阻断药
N1、N2胆碱受体阻断药
按用途不同可分为：平滑肌解痉药，神经节阻断药，骨骼肌松弛药，中枢性抗胆碱药。
阿托品
来源与化学 阿托品是从茄科植物颠茄、曼陀罗或莨菪等提出的生物碱。也可人工合成，溶于水。
阿托品为左旋莨菪碱和右旋莨菪碱的混合物（消旋莨菪碱）
东莨菪碱是左旋品，左旋体较其右旋体作用强。
药理作用 本品竞争性对抗Ach对M受体的兴奋，从而解除了节后胆碱能神经所支配的效应器官的生理功能。阿托品对M受体有相当高的选择性，但很大剂量或中毒剂量也有阻断神经节N1受体的作用。
阿托品的作用广泛，各器官对阿托品敏感性不同，随剂量的增加依次出现下列作用：腺体分泌下降，瞳孔扩大，调节麻痹，膀胱和胃肠平滑肌兴奋性下降，心率上升，中毒剂量出现中枢作用。
1、 抑制腺体分泌
阿托品的该作用对唾液腺和汗腺最敏感。
治疗量（0.5mg） 口干、皮肤干燥
泪腺、呼吸道分泌物大为减少
较大剂量 减少胃液（无机盐，消化酶）分泌
胃酸影响较小（因胃酸还受胃泌素调节）
2、 对眼的作用
①扩瞳 M1阻断 瞳孔括约肌松弛
α功能增加 瞳孔辐射收缩
②升高眼压 瞳孔扩大 虹膜退向边缘 前房角变窄 房水回流受阻 眼压上升
③调节麻痹 睫状肌松弛 悬韧带拉紧 晶状体变扁平—曲光度变小
（导致远视）近物散射光成像之于视网膜后—视近物模糊
3、 解除平滑肌痉挛
对胆碱能N所支配的内脏平滑肌均有松弛作用。
对正常活动的平滑肌 影响较小 胃肠道 作用强
治疗量 对过度兴奋的平滑肌 作用明显 膀胱逼尿肌
对子宫平滑肌 影响较小 输尿管
胆管
支气管
4、 心脏
治疗量（0.5mg） 阻断突触前膜M1受体，增加Ach释放—心率↓
心率 较大剂量（1－2mg）阻断窦房起博点M2受体——心率↑
心率加快的程度 青壮年（迷走N张力上升） 明显
幼儿老人（迷走N张力下降） 不明显
传导 拮抗迷走神经过度兴奋所致的传导阻滞和心律失常。
5、 血管与血压
治疗量 对血管与血压无显著影响。
大剂量 扩张皮肤血管（皮肤潮红温热），解除小血管痉挛。
可能是阿托品升高体温的代偿性散热反应
机制不明
也可能是阿托品的直接扩张血管作用
6、 中枢神经系统
较大剂量（1－2mg）— 轻度兴奋延髓和大脑 呼吸兴奋
焦虑不安
多语 谵忘
中毒剂量（＞10mg） 定向障碍 昏迷
运动失调
幻觉 惊厥 呼吸麻痹
体内过程 本品口服吸收迅速，全身分布，可通过血脑屏障，胎盘屏障，部分经酶水解，部分原形经肾排出。
临床应用 1、解除平滑肌痉挛
胃肠痉挛性绞痛――效果最好
膀胱刺激症状――效果次之
缓解内脏绞痛 胆绞痛，肾绞痛――效果差（常与吗啡类合用）
遗尿症――松驰逼尿肌
2、 抑制腺体分泌
①全麻前给药，防止并发症（分泌物阻塞，吸收性肺炎）
②治疗严重的盗汗，流涎症
3、眼科
①治疗虹膜睫状体炎，使发炎组织松弛利于炎症消退，防止粘连。
②检查眼底（因作用持久，现已被后马托品溶液取代）
③验光：使睫状肌调节麻痹，晶状体固定，以便正确检验屈光度（现也 已少用）
4、抗缓慢型心律失常
①治疗迷走神经过度兴奋所致窦房阻滞、房室阻滞等缓慢型心律失常。
②治疗因窦房结功能低下出现的室性异位节律，但应谨慎调节用量，过大则引起心律↑,耗氧量上升导致室颤。
5、 抗休克（感染性休克）
大剂量阿托品——解除血管痉挛，扩张外周血管，改善微循环，（对休克伴有心率迅速或高烧者，不用阿托品）休克是多种原因引起的血容量减少，心脏功能低下或血管床的扩大，导致有效循环血量减少，血流动力学因而引起一系列的异常改变，引起微循环的障碍导致组织血液灌注不足，表现为皮肤苍白、发冷、出汗、BP↓、脉细速、口渴、软弱无力等。
阿托品对微血管痉挛期休克疗效好，同时应补充血容量。
6、解救有机磷酸酯类中毒和有些毒蕈类中毒
解救有机磷酸酯类中毒见第七章
对于误食神经毒型毒蕈如捕蝇蕈所引起的中毒，阿托品具有显著的解毒作用，故当首选。
不良反应及中毒
1、 治疗量时即可见口干，视力模糊，心悸，皮肤干燥，潮红
2、 中毒过量时，除上述症状加重外，可出现中枢兴奋症状（烦躁不安， 呼吸加快加深，谵忘，幻觉，惊厥），严重时刻由兴奋转为抑制（昏迷，呼吸麻痹）
3、 阿托品最低致死量成人80-130mg, 儿童10mg
中毒时的解救：1、0.02%高锰酸钾洗胃
2、MgSQ4导泻
3、地西泮 巴比妥/水合氯醛对抗中枢兴奋症状。
4、注射新期的明/毛果芸香碱对抗外周症状（有机磷中毒时的阿托品过量，不易使用新斯的明，防止有机磷中毒加重）
5、 吸氧/人工呼吸
禁忌症 1、青光眼
2、前列腺肥大（可加重排尿困难）
3、心动迅速
山莨菪碱
是我国1965年从山莨菪中分离出的一种生物碱，也称654，人工合成的山莨菪碱称为654－2。
作用特点 作用与阿托品相似、稍弱、毒性和副作用低，安全。
1、 有较强的，选择性较高的解痉作用。解除小血管痉挛，改善微循环。也用于内脏平滑肌绞痛。
2、 抑制腺体分泌，散瞳作用弱。
3、 不易透过血脑屏障，中枢作用弱。
临床应用 1、感染性休克。
2、内脏平滑肌绞痛。
青光眼禁用
东莨菪碱
曼陀罗的花，也称洋金花，有止痛、平喘功能，也为中药全身麻醉的主药，东莨菪碱是洋金花的
主要生物碱，基本作用与阿托品相似。
作用特点 1、外周作用
与阿托品比较 对腺体，眼作用较强
对心血管作用较弱
2、中枢作用
有较强的中枢神经抑制作用，对呼吸中枢有兴奋作用。
小剂量：镇静
较大剂量：催眠
个别人出现不安，激动等类似阿托品的兴奋症状。
3、 抗晕动病，止吐（与苯海拉明合用可增加疗效）
大脑皮层
抑制 前庭神经
胃肠蠕动
预防给药效果好
4、 抗震颤麻痹症（帕金森病：纹状体内DA下降表现为运动徐缓，肌强直）拮抗中枢NS的Ach 作用。
临床应用 1、麻醉前给药（较阿托品优）
兴奋呼吸中枢
本品可 抑制腺体分泌
镇静
2、抗晕动病（也可用于妊娠呕吐放射病呕吐）
3、抗震颤麻痹症（帕金森氏病）
能减轻强直与震颤，该作用与中枢性抗胆碱有关
5、 抗休克
禁忌症 同阿托品
第二节 阿托品的合成代用品
一、 合成扩瞳药
后马托品和托吡卡胺
后马托品 人工合成品
作用特点 1、散瞳，调节麻痹作用＜阿托品（作用弱而短）视近物不清
2、无抑制腺体作用
临床应用 1、眼底检查，验光（阿托品作用维持7－10日，本品维持1－2日）
P64 表8－2
二、 合成解痉药
㈠ 季铵类解痉药
丙胺太林
普鲁本辛
1、 对胃肠道M受体选择性高（解痉，抑制胃液分泌作用强而久）
2、 脂溶性低，不易透过血脑屏障，无中枢作用。
3、 副作用多（口干、视力模糊、排尿困难、便秘、头痛、心悸）不严重，中毒量可致神经肌肉传递阻断引起呼吸麻痹。
临床应用 1、胃及十二指肠溃疡、胃炎、幽门痉挛，胆道运动障碍，结肠痉挛。
2、胃肠痉挛
4、 妊娠呕吐
㈡ 叔胺类解痉药
胃复康
作用特点 1、解痉作用明显
2、抑制胃液分泌
3、安定作用
临床应用 适用于兼有焦虑症的溃疡病，胃酸过多，肠蠕动亢进，膀胱刺激症的患者
副作用主要有口干、头晕、恶心、感觉迟钝等
三、 选择性M受体亚型阻断药
哌仑西平 选择性阻断M1受体，抑制胃酸及胃蛋白酶的分泌，不进入中枢，无中枢
替仑西平 兴奋作用，副作用较阿托品少
第九章 胆碱受体阻断药（ц） N胆碱受体阻断药
第一节 N1胆碱受体阻断药 神经节阻断药
美加明 阿方那特
药理作用
动脉血管扩张，外周阻力下降
静脉血管扩张，回心血量下降 血压
交感神经 心肌收缩力下降，搏击量下降
神经节N1阻断 胃肠道平滑肌松弛 便秘
副交感神经 膀胱平滑肌松弛 尿潴留
眼平滑肌松弛 扩瞳
腺体抑制 口干
临床应用 1、高血压急症（降压快、强）现因作用广泛，已少用
2、麻醉辅助药（控制性降压）
第二节 N2胆碱受体阻断药 骨骼肌松弛药
一、 除极化型肌松药
本类药作用特点：
1、 常先出现短暂的肌束颤动。
2、 连续用药有快速耐受性（大量反复用后可使N2脱敏而呈可兴奋状，与肌松作用的2个时相有关）
3、 抗胆碱酯酶药不能拮抗本类药的肌松作用，却反能加强。过量时不可用新斯的明解毒。
4、 与N2结合产生与Ach相似但较持久的除极化作用，使其失去电兴奋性导致肌松。（机制）
5、 治疗量时无神经节N1阻断作用。
琥珀胆碱
药理作用 肌松通常自眉际，上眼睑小肌肉先开始颤搐 肩胛 胸大肌 腹肌 上下肢，颤频繁时呼吸不规则，须给氧。
血液、肝脏
体内过程 琥珀胆碱 假性胆碱酯酶 琥珀酸＋胆碱
1分钟内90%被水解
新斯的明抑制假性胆碱酯酶而加强和延长本品作用。
临床应用 1、气管内插管，气管镜、食道镜（静脉注射作用快而短）因可引起强烈的窒息感，故清醒患者禁用。对本品个体差异大，须按反应控制滴速，以达到满意的肌松程度。
不良反应及应用注意：
1、 过量可致呼吸麻痹。
2、 肌束颤动会损伤肌梭，可引起肌肉酸痛甚至形态变化。
3、 眼外骨骼肌收缩，使眼压升高，青光眼禁用。
4、 遗传性血浆胆碱酯酶活性降低的特异质病人和有机磷酸酯类中毒者对本品高度敏感，易中毒（特异质反应表现为恶心高热，体温升至42摄氏度以上，若发现不及时，抢救不当，死亡率极高。）
5、 持久除极化、钾离子释出，使血钾升高，故在烧伤、广泛性软组织损伤、偏瘫、脑血管意外患者（一般血钾已较高）禁用本品。以免产生高血钾症心跳骤停。
6、 有些氨基甙类抗生素，多肽类抗生素大剂量时，也有肌松作用，与本品合用，易致呼吸麻痹。
7、 严重肝功能不全，营养不良和电解质紊乱患者慎用。
二、非除极化型肌松药
竞争型肌松药（非除极化型）作用特点：
1、 同类阻断药之间有相加作用。
2、 吸入性全麻药（乙醚合用时剂量减半）和氨基甙类（链霉素）能加强和延长此类药肌松作用。
3、 与抗胆碱酯酶药之间有拮抗作用，故过量时可用新斯的明解救。
4、 有神经节阻断作用，使血压下降。
5、 与运动终极膜上N2受体结合，肌竞争性阻断Ach的除极化作用，使骨骼肌松驰。
筒箭毒碱
作用特点 1、口服难吸收，静脉注射起效快（3－4min）,维持时间短（20-40min）
2、有神经节阻断作用和促进组胺释放作用，故可使BP下降，HR下降，支气管痉挛，禁用于重症肌无力，支气管哮喘等。
3、10岁以下儿童对此高敏反应多，用量难以调节，不宜用于儿童。
4、大部分量原形肾排出，肾功能不全者，作用时间延长，应慎用。
5、剂量过大可因呼吸麻痹而死亡。
加拉碘铵——无神经节阻断和促组胺释放作用，有较强的阿托品作用。
泮库溴铵类——肌松作用＞筒箭毒碱 P68
第十章 肾上腺素受体激动药
第一节 化学、构效关系及分类
一、化学
二．构效关系 儿茶酚胺类 外周作用强，易被MAO破坏，作用短
非儿茶酚胺类外周作用弱，中枢作用强，不易被MAO破坏，作用时间长。
三、分类
第二节 α受体激动药
一、α1、α2受体激动药
去甲肾上腺素
来源及化学 本品是肾上腺素能神经末梢释放的主要递质，药用为人工合成品，化学性质不稳定，遇光或中性、碱性溶液中迅速氧化呈粉红色及至棕色而失效。
体内过程 1、呼吸 口服无效 收缩血管不易被吸收
禁作iv/im 易被碱性肠液破坏
可被肝代谢
局部血管强烈收缩，易发生组织坏死
（一般采用静滴给药）
2、分布 不易透过血脑屏障，主要分布在心脏等脏器。
3、摄取 大部分被再摄取 摄取1（神经末稍摄取）被摄取的NA大部分囊泡贮存
故作用短暂 摄取2(非神经末稍摄取)被摄取的NA大部分被灭活
4、代谢 外源性NA主要在肝脏代谢。NA在COMT催化下成为活性很低的间甲NA MAO
3甲氧－4羟扁桃酸（VMA）
结合酶 结合的间甲去甲肾上腺素
药理作用 本品主要作用于α（强），对心脏β1作用弱，对β2几乎没作用。
1、 血管
激动α受体 使除冠状血管以外的全部血管（以小A，小V为主）收缩。
导致血管收缩
其强度，皮肤粘膜＞肾＞脑、肝、肠系膜＞骨骼肌
冠状血管 心脏兴奋 代谢↑ 代谢产物（腺苷）刺激 血管扩张
NA 血压↑ 冠脉灌注压↑ 冠脉流量↑
兴奋血管壁突触前膜α2 抑制NA的释放
2、 心脏
（—）
心率↑
激动β1受体 传导↑ 反射性兴奋迷走N
收缩↑
BP↑
3、 血压
小剂量 心脏兴奋 心输出量↑ 收缩压↑ 脉压差↑ 此时血管收缩作用不十分强 舒张压略升
较大剂量 外周血管强烈收缩 收缩压↑
舒张压↑ 脉压差↓
4、 其他
一般作用不显著，但在大剂量时可出现血糖升高，增加孕妇子宫收缩频率。
临床应用 1、休克（禁用于出血性休克）
目前已不占主要地位，仅限于早期神经质性休克，药物中毒致低血压。
使血管收缩
短期小量使用 心输出量↑ —短时间内保证重要脏器血液供应
脑血管冠脉流量↑
血管强烈收缩（主张与α阻断剂合用以对抗过分强烈的缩血管作用）
长期大剂量使用 导致心输出量↓
微循环灌注↓
加重组织缺氧
因此切忌盲目加大剂量或长期连续使用。
2、上消化道出血
本品稀释后口服，局部收缩粘膜血管而止血。
不良反应 1、局部组织缺血坏死
滴注时间过长
浓度过高 局部血管收缩 组织缺血 坏死
药液外漏
防治措施 1、注意更换注射部位
2、局部热敷
3、0．25－1%普鲁卡因 封闭 扩血管
4、酚妥拉明 α阻断
2、急性肾功能衰竭
用药剂量过大，时间过久 肾血管痉挛 肾脏严重缺血 肾功能衰竭
少尿
无尿
防止措施： 观察尿量变化＜25ml/小时，应减量或慎用、禁用。
3、突然停药造成血压骤降
禁忌症 高血压，动脉粥样硬化，脑出血，器质性心脏病人禁用。
间羟胺
本品升压作用弱而久，较少引起肾功能衰竭和心律失常。
作用特点 1、直接兴奋受体 主要兴奋α受体（可肌肉注射给药，收缩血管作用仅为NA的1/10，但也可使肾血流量减少）。
对β受体作用弱（不易引起心律失常）。
2、间接作用 可促使肾上腺素能神经末梢释放NA，因囊泡内NA减少，使效应降低，短时连续应用有快速耐受性。（本品可被再摄取）
3、非儿茶酚胺类，不易被MAO代谢，作用较持久。
用途 由于本品以上特点，故为NA良好的代用品。
用于各种原因引起的休克，尤其适用于心源性或中毒性伴心功能不全的休克治疗。
二、α1受体的激动药
去氧肾上腺素和甲氧胺
作用特点 1、无β受体作用 对心脏无影响 心率不变或减慢 反射性兴奋迷走N
2、直接兴奋α受体 外周阻力↑（比NA稍弱而久） BP↑
瞳孔散（弱、快而短效）
血管收缩 房水生成↓ 眼压↓ 肾血流量明显减少
用途 室上性心动过速抗休克，低血压状态，眼底检查。
第三节 α、β受体激动药
肾上腺素
来源 肾上腺素是肾上腺髓质的主要激素，药用肾上腺素是从家畜的肾上腺中提取或人工合成的，本品为白色结晶粉末，理化性质与NA相似。
体内过程 1、口服无效（易被碱性肠液及肝破坏）
2、粘膜给药吸收很少（因血管强烈收缩）
3、皮下注射吸收慢，维持时间长（因血管强烈收缩）
4、肌肉注射吸收较快，维持时间短（10－30分钟）
5、静脉注射立即生效，维持仅数分钟。
药理作用 本品对α1、β1、β2均有强大的兴奋作用
1、 兴奋心脏
心肌收缩力↑ 心输出量↑
心率↑ 心肌耗氧量↑↑ 工作效率↓
β1受体兴奋 传导↑
提高心肌兴奋性 可致心律失常、室颤
扩张冠脉血管 改善心肌供血
2、 舒缩血管
小动脉、毛细血管前括约肌（受体密度高）作用强。
静脉，大动脉 （受体密度低）作用弱。
α 皮肤、粘膜、内脏血管强烈收缩
脑、肺血管收缩微弱（BP上升，有时可使其被动舒张）
β2 骨骼肌，冠状血管扩张
3、 升高血压
骨骼肌血管扩张＞皮肤粘膜内脏收缩 舒张压—↓
治疗量 β>α α 脉压差↑
心脏兴奋 心输出量↑ 收缩压↑
大剂量 脉压差↓
骨骼肌血管扩张＜皮肤粘膜内脏血管收缩 舒张压↑
α >β α
肾上腺素作用的翻转 预先使用α受体阻断药取消了Adr的毛细血管作用后，再用原来引起升压剂量的Adr，使兴奋β2受体舒血管作用充分显露出来 ，则使升压作用转变这降压作用。
4、 舒张支气管
β2受体兴奋 支气管平滑肌松弛
抑制肥大细胞释放过敏活性物质(如组胺)
α1受体兴奋 支气管粘膜血管收缩，减轻水肿、充血（异丙肾上腺素无此作用）
5、 促进代谢
兴奋 α 促进肝、肌糖原分解，使血糖上升
β 促进脂肪分解，使游离脂肪酸上升
组织耗氧量上升，代谢上升
本品能促进糖元、脂肪
分解，使耗氧量增加。
临床应用 1、心脏骤停
用于治疗因麻醉过深，手术意外，溺水，以及药物中毒或房室传导阻滞引起的心脏骤停。
心内注射Adr能加快房室传导，提高心室自律性，从而激发心室跳动（同时配合人工呼吸，心脏按摩）
新三联 肾上腺素1mg ：有上述作用。
优于1.心肌氧量下降 阿托品1mg：抑制迷走神经对心脏的抑制
2.除颤 利多卡因100mg：抗心律失常
3.恢复窦性心律
4. 心肌损害小
去甲肾上腺素1mg：可克服异丙肾上腺素使舒张压下降的缺点
老三联 异丙肾上腺素1mg：较少致心律失常，但可舒张压下降
肾上腺素1mg
2、抗过敏反应
用于治疗药物及异性蛋白引起的过敏性休克。
兴奋心脏
Adr 升高血压
扩张支气管
抑制过敏介质释放
心跳微弱
全身小动脉扩张血压下降
过敏性休克 支气管痉挛，粘膜水肿，呼吸困难。
肥大细胞释放组织胺等
一般采用―0.5－1mg危急时可稀释后缓慢静滴。禁用于充血性心力衰竭。
因为Adr在兴奋心脏的同时，使心肌耗氧量上升，工作效率下降，易致心律失常，故有器质性心脏病患者禁用。
3、 治疗支气管哮喘
本品作用迅速、强大、短暂，由于对心血管的作用，故限制了它的应用，一般仅用于急性发作哮喘持续状态。
4、 局部止血
牙龈/ 鼻粘膜出血时，可将浸有0.1%盐酸肾上腺素的纱布或棉球填塞出血处。
5、 与局部麻药配用
Adr可使局部血管收缩，减缓局麻药吸收而延长局麻作用时间，减少吸收后产生的毒性。
不良反应 1、治疗量时，可见心悸、恐惧、头痛、BP上升、皮肤苍白、可自行消失。
2、大量或静滴过快，可使血压剧升，致脑出血，心律失常，故应缓慢静注。老年人慎用。
禁忌症 1、高血压
2、器质性心脏病
3、甲亢
4、糖尿病
多巴胺
DA是合成NA的前体，也是中枢神经系统某些通路的化学递质，在外周，肾、肠系膜和冠脉等血管上存在DA受体，药用DA为L2合成品，本品不易透过血脑屏障，故无中枢作用，性质不稳定。
体内过程 1、口服无效，易在肝、肠中破坏。
2、静脉给药，作用短暂（因在体内可迅速被NAO、COMT破坏）
4、 不易透过血脑屏障，无中枢作用。
药理作用 1、心脏
小剂量—兴奋 β1兴奋 兴奋心脏 收缩压↑ BP 脉压差
α 收缩血管 外周阻力不变—舒张压不变
DA受体 舒张血管
促进NA释放
α 收缩血管 舒张压 BP
大剂量—兴奋 DA受体 扩张血管 外周阻力
心收缩力 心输出量 BP
β1兴奋
心律影响不明显
2、血管
大剂量：α兴奋：皮肤粘膜，骨骼肌血管收缩
β2 兴奋：肠系膜、肾、冠状血管扩张。收缩压上升，舒张压不变。
DA
3、肾脏
小剂量 DA受体兴奋 肾血管扩张 肾血流量上升
直接作用于肾小管 排钠利尿 尿量↑
大剂量 α兴奋 肾血管收缩 肾血流量↓
临床应用 1、抗休克 是目前较理想的抗休克药，与其他药比较，本品有以下优点：
①升压，血液供应分配合理。NA＞DA＞异丙
②增强心肌收缩力，输出量上升，异丙＞DA＞NA
③保护肾脏，增加尿量。DA＞异丙＞NA
④较少发生心律失常。
骨骼肌皮肤血管收缩，提高微循环灌注压
适当剂量的DA能使 血液分配
合理
肾、肠系膜血管扩张，重要脏器血供上升，减轻损害
对伴有心收缩力下降及尿量减少而血容量已补足的休克患者疗效较好。
2、治疗急性肾功能衰竭
3、急性心功能不全
不良反应 1、一般不良反应轻，偶有头痛、恶心、呕吐。
2、剂量过大或滴注过快，可出现心动过速，心律失常，肾功能减退，可用酚妥拉明对抗。
3、不宜与碱性药配伍，心动过速，室颤者禁用。
麻黄碱
麻黄碱是从麻黄叶中提取的生物碱，现已人工合成的，常用其盐酸盐，易溶于水，性质稳
定，在胃肠中不易破坏，可口服，注射，属非儿茶酚胺类药物。（药用其右旋体或消旋体）
药理作用 特点：1.性质稳定，口服有效
2.拟肾上腺素作用弱而久
3.中枢兴奋作用较显著
4.易产生快速耐受性
1. 心血管 （—）
心 率↑
β 兴奋心脏 心输出量↑
α 升高血压
（缓慢、温和、持久）
2. 支气管平滑肌
对支气管平滑肌具有较弱的松弛作用、起效快、维持时间长。
3. 中枢神经系统
本品对中枢神经有兴奋作用
较大剂量可兴奋大脑皮层，引起精神兴奋，不安，失眠。
4. 快速耐受性
本品短期反复治疗，作用逐渐减弱（此现象称为脱敏/快速耐受性）
作用机制
间接作用（主）促进肾上腺素能神经末稍释放NA
麻黄碱 （反复使用后递质排空而耐受 ） 拟肾上腺素作用
直接作用（次） 兴奋α，β受体
体内过程 1.吸收 速度m>h>p.o
2.分布 通过血脑屏障，进入中枢
3.代谢 小部分在体内脱氨氧化代谢 速度慢，故作用持久
4.排清 大部分原形从尿中排出
临床应用 1.防治支气管哮喘
用于预防发作和轻症治疗，对重症急性发作疗效较差
本品有中枢兴奋作用，晚间服用应配合小剂量催眠药。
2.治疗充血性鼻塞
用0.5％～1.0％盐酸麻黄碱滴鼻液可消除粘膜肿胀
用于急性鼻炎，副鼻窦炎，慢性肥大性鼻炎。1日3次。
3.防治各种低血压状态
防治椎管麻醉，硬膜外麻醉引起的低血压。
4。缓解荨麻疹，血管神经性水肿的皮肤粘膜症状。
不良反应及禁忌 1.中枢兴奋症状，兴奋、失眠（晚间应用宜加用镇静催眠药以防止失眠）
2.反复使用，易耐受
3.禁用于高血压，器质性心脏病，甲亢（同adr）
责编：刘卓
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