解放军文职招聘考试药物化学1

 

1、药物的名称：包括正式名称（通用名称）、化学名称和药物的商品名称。

2、药物化学：是一门以药物为对象，以化学为基础，与生物化学……的基础学科。

3、药物的变质反应包括水解、氧化、聚合、异构化、脱酸反应等类型，水解氧化最常见。

4、影响药物水解的因素：①药物化学结构；②外界因素（水分、酸碱性、温度、稀释剂）

5、药物的自动氧化：C-H键 均裂、O-H S-H N-H键异裂

6、药物代谢反应：{生物转化}氧化、还原、水解等初级代谢反应，与内源性物质结合的次级代谢反应。其结果通常是是药物灭活、极性和水溶性增加，易于排泄。

7、影响药物疗效的主要因素：①药物到达作用部位的浓度；②药物与受体的作用。

8、使用正辛醇和水的脂水分配系数：P=Corg/Cw ，分配系数和吸收过程呈正相关。

9、构想异构体对生物活性的影响:由于在药物与受体的相互作用，要求药物的结构和构想与受体见相互适配合互补（药效构象）

10、β-内酰胺类抗生素的作用机理：通过抑制D-丙氨酰-D-丙氨酸转肽酶而抑制细菌细胞壁的主要成分黏肽的合成。

11、第一个四环素抗生素是1948年从金色链丝菌分离得到的金霉素。

12、睾酮是最早获得的天然雄性激素纯品。由于已在消化道被破坏，故不口服。如在17α-位引入甲基，得甲基睾丸素，17β-羟基不被氧化，可口服。

13、糖皮质激素主要涉及体内糖、蛋白质、脂肪的代谢及生长发育，增大剂量还可以产生抗炎抗病毒等作用，故又称抗炎激素；盐皮质激素主要调节机体水、盐代谢和维持电解质平衡。

14、最早维生素维生素B1（治脚气）；从淡水鱼干中分离得到3-脱氢视黄醇，及维生素A2，治夜盲症。维生素E苯并二氢吡喃类，又称生育酚。

15、生物碱是存在于生物体内的一类含N有机化合物（含氮杂环）。

16、苷按苷键原子的不同可分为O-苷，S-苷，C-苷和N-甘，最常见的是O-苷。

17、单萜，含C原子最少。

18、四环二萜类的甜菊苷可用作禁糖病人的甜味剂，天都为甘蔗的300倍。

19、强心苷是一类对心肌有兴奋作用的甾体苷类化合物。尤其以玄参科和夹竹桃科最为普遍。甾体母核部分B/C环为反式。

20、药物化学：是指关于药物的发现、确证和发展科学，并在分子水平上研究药物的作用方式，阐明药物的化学本质的学科，是药学领域的带头学科

21、阿片受体“三点论”学说：分子中具有一个芳环结构，与受体的平坦区通过范德华力相互作用；都有一个碱性中心，并能在生理PH下部分电离成阳离子，以便与受体表面的阴离子相结合；分子中的苯环以直立键与哌啶环连接，使得碱性中心和苯环几乎处于同一个平面上，以便与受体相结合

22、新药设计：在提高筛选命中率的前提下，发现活性化合物，运用药物构效关系规律，寻求新的显效结构或结构类型，预计和获得高效低毒的新药

23、脂水分配系数

24、生物电子等排体：具体有价电子数相同或相似，生活活性相关，而且体积、电负性和立体化学等近似的原子、原子团或分子的统称

25、重结晶：利用药物粗品中各成分在某种溶剂或某种混合剂中，在一定温度下，溶解度不同而将其分离

26、盐析：一般是指溶液中加入无机盐类而使某种物质溶解度降低而析出的过程。

27、透析：通过小分子经过半透膜扩散到水（或缓冲液）的原理，将小分子与生物大分子分开的一种分离纯化技术。

28、天然药物有效成分：

29、理想代谢（初级代谢）：药物在体内发生氧化、还原、水解的反应，即药物分子中引入某些极性基团或将药物分子中潜在的这些基团暴露出来，是药物极性、水溶性增加，也是药物疗效改变，称为药物初级代谢。

30、次级代谢：药物与内源性物质结合的反应长叫做次级反应，主要是那些具有羧基和氨基的药物在体内经生物转化后生成的带有这些基团的产物与内源性物质相结合的反应。

31、UV：紫外光谱（可预测分子结构）

32、

 

问答题

1、目前临床应用的药物大部分是化学药物，根据来源分为无机药物、合成药物、天然药物三大类，无机药物由矿物质加工而成，合成药物是由化工原料制成，天然药物是动动植物中提取出的有效成分。药物化学的总目标是创新新药、改进现有药物，并有效利用，不断提供新品种，促进医药工要发展。

2、药物的研究开发投资大、周期长，实施过程分为四个阶段：①调查研究、收集资料、，制定研究计划；制备化合物，为后面实验提供物质基础。②筛选和临床前的研究。③临床试验。④新药上市，继续收集有关药效和毒副作用。

3、药物的代谢影响因素有哪些?

答：①种属差异性：新药研究一般先是在动物身上试验；②个体差异性：人的体质、健康、遗传及所处环境不同；③药物的相互作用：有的药物对特定的其他药物由诱导作用；④药物结构的立体化学。⑤年龄差异：幼儿和老人对药物作用较敏感。

1.简述胆碱能受体和肾上腺素能受体的主要类型及其亚型：胆碱能受体分为毒藫碱型受体、烟碱型受体，N受体又分为N1和N2受体；肾上腺素能受体分为α型肾上腺素能受体，其中又分为α1和α2亚型、β型肾上腺素能受体，其中又可分为β1和β2亚型

2.简述β受体阻断剂的结构特征：分子中都有芳香环结构；芳香环侧链为乙醇胺或丙醇胺；N原子上有较大体积的取代基，多数为异丙基或叔丁基

3.为什么苯异丙胺类肾上腺素能受体激动剂作用时间比苯乙胺类长：，苯异胺类肾上腺素能受体激动剂的麻黄碱不具备儿茶酚结构，不被OMT所催化代谢，其结构中氨基α位引入甲基，增加空间位阻，也不受MAO催化，所以麻黄碱较稳定，不易代谢转化，作用时间较长

4.如何发现和筛选先导化合物（至少提5种方法）:从天然活性物质中筛选获得先导化合物；随机与逐一筛选及意外发现先导化合物；在生命基础过程研究中发现先导化合物；在研究药物的体内代谢过程中发现先导化合物；由受体结构或配体-受体结构模式推测、发掘先导化合物；研究药物的不良反应发现先导化合物；从现有药品的总结研究中发现先导化合物；以药物合成中间体作为先导化合物

5.试述钠、钾、钙离子通道阻断剂抗心律失常作用机制：钠通道阻断剂——适度阻滞钠通道，与心肌细胞膜上的钠通道蛋白结合，阻止钠内流；轻度阻滞钠通道，缩短复极化，提高颤动阀值明显阻滞钠通道，明显减慢传导。钾通道阻滞剂——延长有效不应期和动作电位时程，抑制钾外流。钙通道阻滞剂——抑制钙离子缓慢内流，降低心脏舒张期自动去极化速率，使窦房结冲动减慢

6.简述磺胺类药物的作用机制：磺胺类药物的作用机制有多种学说，其中Wood-Fields学说被人们公认。该学说认为磺胺类药物能与细菌生长繁殖所必需的对氨基苯甲酸产生竞争性拮抗作用，从而干扰了细菌的酶系统对PABA的利用。因为PABA是叶酸的组成部分，叶酸又是微生物生长所必需的物质，也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。而磺胺类药物分子与PABA分子的形状、大小及电荷分布十分近似，可以取代PABA与二氢叶酸合成酶结合，抑制二氢叶酸合成酶的活性，使细菌不能合成二氢叶酸，导致细菌生长受阻，从而产生抑菌作用

7.肾上腺素能受体的类型、生理效应和激动剂的作用：肾上腺素能受体分为α型肾上腺素能受体，其中又分为α1和α2亚型、β型肾上腺素能受体，其中又可分为β1和β2亚型。α1受体分布在交感神经的节后纤维所支配的效应器细胞膜上。α2受体分布在突触前膜，主要存在于血管平滑肌、血小板、脂肪细胞。α受体的激动作用表现为皮肤、黏膜、内脏血管收缩，使外周阻力增加，血压上升。β1受体主要分布在心脏、胃肠平滑肌和脂肪组织等。β2受体主要分布于支气管、血管平滑肌。β受体的激动作用表现为心脏兴奋，心肌收缩力加强，心率加快，从而增加心排血量，使血压上升；支气管、胃肠平滑肌松弛，脂肪组织水解和肝糖原分解等。作用是上述肾上腺素能受体激动时所表现出来的生理作用

8.根据构效关系，分析去甲肾上腺素与异丙肾上腺素对受体的选择性：苯乙胺类药物氮原子的取代基影响药物对受体的选择性，随取代基的体积增大，α受体效应增强，去甲肾上腺素作用于α受体，异丙肾上腺素作用于β受体

9.辛伐他汀与洛伐他汀的结构特点是什么：辛伐他汀和洛伐他汀均是前体药物，分子中具有内酯环，口服后可被水解。内酯环打开，转化为β-羟基酸显效，体外酸碱条件下也可迅速水解产生β-羟基酸，放置过程中内酯环上的羟基还可发生氧化反应。辛伐他汀的结构与洛伐他汀相似，仅侧链酰基α碳原子相差一个甲基

10.根据结构分析VC的化学稳定性如何，提出解决增加VC注射剂稳定性的相应措施：分子结构中含有连二烯醇内酯的结构，具强还原性，极易被氧化剂所破坏，在空气中也易氧化失效。干燥品和水溶液久置色渐变微黄。氧化速度由PH和氧的浓度所决定，且受金属离子催化。其注射剂安瓶中通入惰性气体，调PH=5.6至6.0，加入焦亚硫酸钠做抗氧剂及ECTA-2Na做稳定剂，控制灭菌温度，避光密闭保存，片剂采用干燥法制粒

11.芳基丙酸类结构通式及构效关系：羟基应连在一平面结构的芳环上；羟基与芳环之间一般相隔一个碳原子。羧基α位上有一个甲基以限制羧基的自由旋转，使其维持适当构型与受体或酶结合，以增强其消炎镇痛作用；在芳环上羧基的对位或间位可引入另一疏水基团X，以增强抗炎活性，X可以是烷基、苯环、芳杂环、环已基等；在芳环上羧基的对位若引入疏水基后，还可在间位引入吸电子基团，以增强其抗炎作用。

 

 

填空题

1、苷元类多数是 结晶性固体。

2、香豆素内具有 挥发性、芳香性、升华性物质。

3、香豆素对肝脏有毒性。

4、醌类药物有抗菌、泻下等作用

5、专属……氢氧化钾/钠。

6、溶剂原则：相似相溶，溶解度大小

7、…有效成分…：色谱法

8、紫杉醇从红豆杉提取出来。

9、甜菊苷占甜菊的6%。

选择题

1.属于酰胺类的局麻药是利多卡因

2.下列结构骨架中，X为（S）原子或基团时，麻醉强度最强

3.最不稳定的局麻药是普鲁卡因

4.巴比妥类药物不具备的性质是弱碱性

5.具有环丙二酰胺结构的是苯巴比妥

6.关于苯巴比妥类药物性质的叙述错误的是具单酰胺结构，可发生双缩胺反应

7.地西泮的母核是1，4-苯并二氮桌

8.解热镇痛和非甾体抗炎药主要是抑制前列腺素的合成而作用的

9.布洛芬用品的构型是外消旋体

10.萘普生药用品的构型是S（+）

11.属于1，2-苯并噻嗪类的非甾体抗炎药是吡罗昔康

12.属于环氧合酶和脂氧化酶双重抑制剂的是双氯芬酸钠

13.乙酸酐化合物可与水杨酸反应，制备阿司匹林

14.对乙酰氨基酚可直接与FeCL3试剂显蓝色

15.芬太尼作为合成镇痛药所属的结构类型是苯基哌啶类

16.天然的吗啡是左旋体

17.吗啡及合成镇痛药具有相似镇痛活性是因为具有共同的药效构象

18.具有酰胺类结构的中枢兴奋药是吡拉西坦

19.氢氯噻嗪按化学结构属于苯并噻嗪类利尿药

20.苯甲酸钠咖啡原因可溶于水，是因为苯甲酸钠与咖啡因形成复盐，因形成分子间氢键，增加了水溶性

21.不能改善脑功能的药物是舒巴坦

22.具有下列化学结构的药物是依他尼酸

23.具莨菪碱结构化合物的特殊反应是Vitali反应

24.人工合成中枢性M受体阻断药的典型药物是盐酸苯海索

25.化学结构为   的药物是盐酸普萘洛尔

26.属于β受体激动剂的药物是异丙基肾上腺素

27.可用于抗过敏的药物是盐酸苯海拉明

28.属于质子泵抑制剂的药物是奥美拉唑

29.具有呋喃结构的药物是雷尼替丁

30.具有免疫活性的寄生虫药物是左旋咪唑

31.通过抑制原虫的叶酸代谢而发挥抗疟活性的抗疟药为乙胺嘧啶

32.复方新诺明的处方成分药是磺胺甲基异恶唑+甲氧补安密啶

33.喹诺酮类抗菌药构效关系叙述正确的是7位引入哌嗪基活性增加

34.属氨基糖苷类抗生素药物的是链霉素

35.青霉素在碱性条件下最终分解产物是D-青霉胺和青霉醛

36.半合成青霉素的合成中间体是6-APA

37.氯霉素光学活性异构体的构型是1R，2R（一）型

38.具有下列化学结构的药物是环磷酰胺

39.在抗代谢抗肿瘤药氟尿嘧啶分子产生过程中，采用电子等排原理的结构是以氟代氢

40.甾体激素药物共同的基本结构为环戊烷并多氢菲

41.维生素K3为两性化合物，可溶于酸或碱

42.维生素C遇光易氧化变色是由于其结构中存在烯醇式烃基

43.维生素K3可溶于水

44.在酸性下易水解，在碱性下较稳定的结构类型是苷类

45.体内最普遍的结合反应是与葡萄糖醛酸的结合

46.决定药物药效的主要因素是药物必须以一定的浓度到达作用部位，并与受体互补结合

47.将药物进行成酯修饰会使药物发生可能会减少刺激性的变化

48.要减少药物对中枢神经系统的不良反应，可以采取引入季铵基团的措施

资料2

1、药物（drug）：药物是人类用来预防、治疗、诊断疾病、或为了调节人体功能，提高生活质量，保持身体健康的特殊化学品。

2、药物化学（medicinal chemistry）：药物化学是一门发现与发明新药、研究化学药物的合成、阐明药物的化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科，是药学领域中重要的带头学科以及极具朝气的朝阳学科。

3、国际非专有药名（international non-proprietary names for pharmaceutical substance，INN）：是新药开发者在新药研究时向世界卫生组织（WHO）申请，由世界卫生组织批准的药物的正式名称并推荐使用。该名称不能取得任何知识产权的保护，任何该产品的生产者都可使用，也是文献、教材及资料中以及在药品说明书中标明的有效成分的名称。在复方制剂中只能用它作为复方组分的名称。目前，INN名称已被世界各国采用。

4、中国药品通用名称（Chinese Approved Drug Names，CADN）：依据INN的原则，中华人民共和国的药政部门组织编写了《中国药品通用名称》（CADN），制定了药品的通用名。通用名是中国药品命名的依据，是中文的INN。CADN主要有以下的一些规则：中文名使用的词干与英文INN对应，音译为主，长音节可简缩，且顺口；简单有机化合物可用其化学名称。

 

1、巴比妥类药物（barbiturates agents）：具有5，5二取代基的环丙酰脲结构的一类镇静催眠药。20世纪初问市的一类药物，主要由于5，5取代基的不同，有数十个各具药效学和药动学特色的药物供使用。因毒副反应较大，其应用已逐渐减少。

2、内酰胺-内酰亚胺醇互变异构（lactam- lactim tautomerism）：类似酮-烯醇式互变异构，酰胺存在酰胺-酰亚胺醇互变异构。即酰胺羰基的双键转位，羰基成为醇羟基，酰胺的碳氮单键成为亚胺双键，两个异构体间互变共存。这种结构中的亚胺醇的羟基具有酸性，可成钠盐。如下图：

 3、锥体外系反应（effects of extrapyramidal system，EPS）：锥体外系指在中枢锥体系以外的连接大脑皮层、基底神经节、丘脑、小脑网状结构及神经元的神经束和传导系统。是一套复杂的神经环路。锥体外系的反应指震颤麻痹，静坐不能、急性张力障碍和迟发性运动障碍等神经系统锥体外系的症状，常是抗精神病药物的副反应。

4、非经典的抗精神病药物（atypical antipsychotic agents）：近年来问世的一些抗精神病药物。和传统的吩噻嗪类和氟哌啶醇药物不同，其拮抗多巴胺受体的作用较弱，可能是产生多巴胺和5-羟色胺受体的双相调节作用，其锥体外系的副反应较少，具有明显治疗精神病阳性和阴性症状的作用。代表药物如氯氮平。

5、构效关系（structure- activity relationship，SAR）：在同一基本结构的一系列药物中，药物结构的变化，引起药物活性的变化的规律称该类药物的构效关系。其研究对揭示该类药物的作用机制、寻找新药等有重要意义。

6、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin-reuptake inhibitors，SSRIS）：通过选择性的阻碍突触间隙中的神经递质5-羟色胺的再摄取，提高5-羟色胺的浓度，产生抗抑郁作用的一类药物。三环类抗抑郁药无选择性的抑制去甲肾上腺素、和5-羟色胺，阻断M胆碱、组胺H1和α1肾上腺素受体。与三环类抗抑郁药比较，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂较少抗胆碱作用和心脏毒性。代表药物如氟西汀。

7、内啡呔（endorphin）：在脑内发现的内源性镇痛物质。包括-内啡肽（-促脂解激素的c端30个氨基酸残基）及-和-内啡肽（分别为-内啡肽N端的16和17个氨基酸残基），三者均能与脑中的阿片受体结合，具有很强的止痛效能。

8、血脑屏障（blood-brain barrier； BBB）：为保护中枢神经系统，使其具有更加稳定的化学环境，脑组织具有特殊的构造，具有选择性的摄取外来物质的能力，被称作血脑屏障。通常脂溶性高的药物易通过血脑屏障，而离子化的药物不能通过。

 

1、拟胆碱药（cholinergic drugs）：是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物。按作用环节和机制的不同，主要可分为胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂两种类型。

2、乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChE inhibitors）：又称为抗胆碱酯酶药（anticholinesterase drug），通过对乙酰胆碱酯酶的可逆性抑制，增强乙酰胆碱的作用。不与胆碱受体直接作用，属于间接拟胆碱药。在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼，及抗早老性痴呆。

3、抗胆碱药（anticholinergic drugs）：即胆碱受体拮抗剂（cholinoceptor antagonists），主要是阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用的药物。

4、非去极化型神经肌肉阻断剂（nondepolarizing neuromuscular blocking agents）：又称非去极化型肌松药，属于N2胆碱受体拮抗剂。此类药物和ACh竞争，与运动终板膜上的N2胆碱受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了ACh与N2受体结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。

5、去极化型神经肌肉阻断剂（depolarizing neuromuscular blocking agents）：又称去极化型肌松药，属于N2胆碱受体拮抗剂。此类药物与骨骼肌运动终板膜上的N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近细胞长时间去极化，阻断神经冲动传递，导致骨骼肌松弛。由于多数去极化型肌松药不易被乙酰胆碱酯酶分解破坏，其作用类似过量的乙酰胆碱长时间作用于受体，因此本类药物过量时不能用抗胆碱酯酶药解救，使用不安全，应用较少。

6、拟肾上腺素药（adrenergic drugs）：是一类通过兴奋交感神经而发挥作用的药物，亦称为拟交感神经药（sympathomimetics）于化学结构属于胺类，且部分药物又具有儿茶酚（邻苯二酚）结构部分，故又有拟交感胺（sympathomimetic amines）和儿茶酚胺（catacholamines）之称。

7、肾上腺素受体激动剂（adrenergic agonists）：直接与肾上腺素受体结合，激动受体而产生型作用和/或型作用的药物。是拟肾上腺素药的一部分。

8、局部麻醉药（local anesthetics）：在用药局部可逆性地阻断感觉神经冲动的发生和传导，在意识清醒的条件下引起感觉消失或麻醉的药物。

 

1. 离子通道（ion ion channel）：离子通道是一类跨膜糖蛋白，在受到一定刺激时，能有选择性地让某种离子（如Na+、Ca2+、K+、Cl-等）通过膜，而顺其电化学梯度进行被动转运，从而产生和传导电信号，参与调节人体多种生理功能。

2. 钙通道阻滞剂（calcium channel blocker）：钙通道阻滞剂是一类能在通道水平上选择性地阻滞Ca2＋经细胞膜上钙离子通道进入细胞内，减少细胞内Ca2+浓度，使心肌收缩力减弱、心率减慢、血管平滑肌松弛的药物。钙通道阻滞剂有选择性和非选择性两大类。

3. 血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin angiotensin converting enzyme inhibitor）：血浆中无活性的十肽血管紧张素Ⅰ（AngⅠ），经血管紧张素转化酶（ACE）酶降解，得八肽的血管紧张素II（AngII），AngII除具有强烈的收缩外周小动脉作用外，还有促进肾上腺皮质激素合成和分泌醛固酮的作用，引发进一步重吸收钠离子和水，增加了血容量，结果可从两个方面导致血压的上升。血管紧张素转化酶抑制剂能抑制ACE活性，使AngⅠ不能转化为AngII，血管紧张素转化酶抑制剂是一类有效的抗高血压药物。

4.  NO供体药物（NO dornordonor drug）：NO供体药物是指能在体内释放外源性NO分子的药物。NO又称血管内皮舒张因子（EDRF），它是一种活性很强的气体小分子，能有效地扩张血管、降低血压。NO供体药物是临床上治疗心绞痛的主要药物。

5. 强心甙（cardiaccardiac glycoside）：这是一类由糖基（如葡萄糖、洋地黄毒糖等）和甾核（称为甙元或配基）的经3-OH连接而成的具有强心（正性肌力）作用的甙类化合物。

6. 羟甲戊二酰辅酶A（HMG–CoA）还原酶抑制剂（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor）：羟甲戊二酰辅酶A还原酶是内源性胆固醇合成中的限速酶，能催化羟甲戊二酰辅酶A还原为甲羟戊酸，。若该酶被抑制，则内源性胆固醇的合成减少。羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂是一类有效的调血脂药。

 

1、质子泵抑制剂（proton pump inhibitors）：质子泵即H/K-ATP酶，该酶存在于胃壁细胞表面，含有一个大的α亚基和一个较小的β亚基。该酶可通过K与H的交换，生成胃酸。质子泵抑制剂是一个酶抑制剂，可以抑制胃酸的分泌，用于溃疡病的治疗。

2、5-HT3受体拮抗剂（5-HT3 receptor antagonists）：5-羟色胺（5-HT）是神经递质，也是自身活性物质，具有多种生理功能。近年来，根据选择性激动剂和拮抗剂的不同以及受体-配基亲和力、受体的化学结构（受体蛋白的氨基酸序列）和细胞内转导机制的不同，将5-HT受体分成3个亚型。5-HT3受体分布在中枢神经及迷走神经神经的传入纤维末稍，特别是在延髓催吐区。故提出呕吐系由5-HT3受体激动引起的理论。由此开发出以昂丹司琼为代表的5-HT3受体拮抗剂的镇吐药。

3、促动力药（prokinetics）：促使胃肠道内容物向前移动的药物，临床上用于治疗胃肠道动力障碍的疾病，如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等。现常用的有多巴胺D2受体拮抗剂metoclopramine，外周性多巴胺D2受体拮抗剂多潘立酮（domperidone），通过乙酰胆碱起作用的cisapride，以及抗生素类的红霉素等。

4、基本药效结构（pharmacophore）:基本药效结构是药物具有的与生物靶点产生分子间的作用，加强或抑制其生物反应，所必需的立体和电性性质的化学结构。药物的基本药效结构不代表真实的分子或基团的组合，是具有共同作用于某一个生物靶点的一般分子的纯理论的概念。

 

1、前列腺素（prostaglandin，PG）：一类具有五元脂环带二个侧链（上链7个碳原子，下链为8个碳原子）的20碳的酸，是内源性的活性物质，具有多种生理功能。

2、解热镇痛药（antipyretic analgesics）：临床上主要用于降低发热和镇痛的一些药物，其中除苯胺类外，大都也具有抗炎作用。其作用机制被认为是抑制前列腺素的生物合成，故也属于非甾类抗炎药。

3、非甾类抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID）：抑制环氧合酶的活性，减少体内从花生四烯酸合成前列腺素和血栓素前体的一大类具有不同化学结构的药物。这些药物都具有解热、镇痛和抗炎的作用。其抗炎作用的机制与甾类抗炎药如可的松不同。广义的非甾类抗炎药也包括解热镇痛药、抗痛风药。

4、COX-2抑制剂（COX-2 inhibitors）：环氧酶存在两种异构体，基础性的COX-1和诱导性的COX-2。COX-1和COX-2是一种结合在细胞膜上的血红糖蛋白。它们都能将花生四烯酸氧化成PGG2，并转化为PGH2，但在其它方面二者有较多区别。COX-1和COX-2属于不同的基因表达。COX-1在正常静态条件下就存在与胃肠道、肾脏和血栓烷A2合成的促进，有保护胃肠道粘膜、调节肾脏血流和促进血小板聚集等内环境稳定作用。COX-2在正常组织细胞内的活性极低，只有受到外来刺激时，才在某些细胞因子、有丝分裂物质和内毒素等的诱导下，在巨嗜细胞、滑膜细胞、内皮细胞和其它某些细胞中大量产生。COX-2通过对PG合成的促进作用，介导疼痛、炎症和发热等反应。

COX-2抑制剂可选择性抑制COX-2，不抑制COX-1，可避免非甾类抗炎药的肠道刺激。

 

1．生物烷化剂（bioalkylating agents）： 也称烷化剂，属于细胞毒类药物，在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）进行亲电反应和共价结合，使生物大分子丧失活性或使DNA分子发生断裂。生物烷化剂是抗肿瘤药物中使用最早、也是非常重要的一类药物。

2．抗代谢药物（antimetabolic agents）： 也是一类重要的抗肿瘤药物，通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。

3．生物电子等排体（bioisosters）：  具有相似的物理及化学性质的基团或分子会产生大致相似或相关的或相反的生物活性。分子或基团的外电子层相似，或电子密度有相似分布，而且分子的形状或大小相似时，都可以认为是生物电子等排体。

4．DNA拓扑异构酶（DNA topoisomerase）： 是调节DNA空间构型的动态变化的关键性核酶，该酶主要包括两种TopoⅠ、TopoⅡ类型。以TopoⅠ、TopoⅡ为靶分子设计各种酶抑制剂，使其成为抗肿瘤药物已成为肿瘤化疗的新热点。例如喜树碱及其衍生物伊立替康等是目前唯一的一类作用于TopoⅠ的抗肿瘤药物，鬼臼毒素衍生物托泊甙和鬼臼噻吩甙是通过作用于TopoⅡ而发挥抗肿瘤活性的。

5．潜效化（latentiation）：  就是将具有生物活性而毒性较大的化合物，利用化学方法把结构作适当改造，变为体外活性小或无活性的化合物，进入体内后，通过特殊酶的作用使其产生活性作用，从而达到提高选择性、增强疗效、降低毒性的目的。

 

1．抗生素（antibiotics）：是微生物的代谢产物或合成的类似物，在体外能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒副作用。多数抗生素用于治疗细菌感染性疾病,某些抗生素还具有抗肿瘤、免疫抑制和刺激植物生长作用。

2．半合成抗生素（semi-synthetic antibiotics）：在天然抗生素的基础上发展起来，针对天然抗生素的化学稳定性、毒副作用、抗菌谱等方面存在的问题，通过对天然抗生素进行结构改造，旨在增加稳定性、降低毒副作用、扩大抗菌谱、减少耐药性、改善生物利用度、提高治疗效力及改变用药途径。半合成抗生素已取得较大的发展，如半合成青霉素和半合成头孢菌素。

3．粘肽转肽酶 （peptidoglycan transpeptidase）：是细菌细胞壁合成过程中的一种酶。在细菌细胞壁的合成中，首先由N-乙酰胞壁酸，N-乙酰葡萄糖胺和多肽形成线型高聚物，然后在粘肽转肽酶的催化下，经转肽（交联）反应形成网状的细胞壁。-内酰胺类抗生素的作用部位主要是抑制粘肽转肽酶，使其催化的转肽反应不能进行，从而阻碍细胞壁的形成，导致细菌死亡。

4．抗菌活性 （antibacterial activity）： 是指药物抑制或杀灭微生物的能力，可用体外抗菌试验来测定。能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度称之为最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration, MIC），能够杀灭培养基内细菌或使菌数减少99.9%的最低浓度称之为最低杀菌浓度（minimal bactericidal concentration, MBC）。

5．抗菌谱(antibacterial spectrum) :每种抗菌药物都有一定的抑制或杀菌范围，称为抗菌谱，含杀或抑菌的种类及浓度。某些抗菌药物仅作用于单一菌种或局限于某一属细菌，其抗菌谱窄。另一些药物的抗菌范围广泛，称为广谱抗菌药。

6．-内酰胺酶抑制剂 （β-lactamase inhibitor）：是针对细菌对-内酰胺抗生素产生耐药机制而研究发现的一类药物。-内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活，这是细菌对-内酰胺抗生素产生耐药性的主要机制。-内酰胺酶抑制剂对-内酰胺酶有很强的抑制作用，本身又具有抗菌活性，通常和不耐酶的-内酰胺抗生素联合应用以提高疗效，是一类抗菌增效剂。

7．细菌的耐药性 （resistance of bacteria）：又称抗药性，一般是指细菌与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失，致使药物对耐药菌的疗效降低或无效。细菌对抗生素（包括抗菌药物）的耐药机制主要有四种：（1）使抗生素分解或失去活性；（2）使抗菌药物作用的靶点发生改变；（3）细菌细胞膜渗透性的改变或其它特性的改变使抗菌药物无法进入细胞内；（4）细菌产生药泵将进入细胞的抗菌素泵出细胞。

8。酮内酯 （ketolides）：是一类C-3位为酮羰基的14员大环内酯的半合成抗生素，通过对C-3位去除糖基的结构改造，减少了细菌的耐药性。多数药物在C-11－C-12形成环状的氨基甲酸酯，例如泰利霉素等。、

 

1、金鸡纳反应（Cinchonism）：Quinine和quinidine都是低治疗指数和可引起毒性的药物，其主要表现为恶心、呕吐、耳鸣、头痛、听力和视力减弱，甚至发生暂时性耳聋及低血糖。因quinine等均是植物金鸡纳树皮中的提取物故称之。

2、核苷类逆转录酶抑制剂（nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTIs）：是合成HIV的DNA逆转录酶底物脱氧核苷酸的类似物，在体内转化成活性的三磷酸核苷衍生物，与天然的三磷酸脱氧核苷竞争与HIV逆转录酶（RT）结合，抑制RT的作用。阻碍前病毒的合成。

3、化学治疗药（chemotherapeutic agents）：化学治疗药的概念是1909年德国细菌学家Ehrlich发现砷凡钠明（salvisan）治疗原虫的感染后提出来的。但目前特指用化学品治疗各种疾病，它包括微生物感染、抗肿瘤化学治疗药，糖尿病化学治疗药等。

4、喹诺酮类抗菌药作用的靶点（the target of quinolones antinicrobial agents）：喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌DNA的合成起到抗菌作用，最终导致细胞的死亡。喹诺酮类抗菌药物通过抑制细菌DNA螺旋酶（DNA gyrase）抑制DNA的合成，DNA螺旋酶特异性催化改变DNA拓扑学反应。喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为拓扑异构酶IV。

5、致死合成（lethal synthesis）：代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理（bioisosterism）

6、伍德菲尔德学说（wood-fieldstheory）；该学说认为磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（p-aminobenzoic acid，PABA）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统对PABA的利用。PABA是叶酸（folic acid）的组成部分，Folic Acid为微生物生长中必要物质，也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。PABA在二氢叶酸合成酶的催化下，与二氢蝶啶焦磷酸酯（dihydropteridine phosphate）及谷氨酸（glutamic acid）或二氢蝶啶焦磷酸酯与对氨基苯甲酰谷氨酸（p-aminobenzoylglutamic acid）合成二氢叶酸（dihydrofolic acid， FAH2）。再在二氢叶酸还原酶的作用下还原成四氢叶酸（tetrahydrofolic acid， FAH4），为细菌合成核酸提供叶酸辅酶。

 

1、糖尿病（diabetes mellitus）：是由于不同病因引起胰岛素分泌不足或作用减低，导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要表现，并伴有血脂、心血管、神经、皮肤及眼睛等多系统的慢性病变的一组综合征。

2、胰岛素增敏剂（insulin sensitizers）：通过改善肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性，抑制肝糖产生，在不刺激胰岛素分泌的情况下增强胰岛素的作用。是一种较新型的口服降糖药。

3、胰岛素分泌模式调节剂（insulin secretion pattern regulators）：对胰岛K+-ATP通道具有“快开”和“快闭”作用，显著较其他口服降糖药起效迅速，作用时间短，使胰岛素的分泌达到模拟人体生理模式——餐时胰岛素迅速升高，餐后及时回落到基础分泌状态。亦称为餐时血糖调节剂。

4、利尿药（diuretic）：利尿药是一类作用于肾脏，促进水、电解质，特别是Na+的排泄，增加尿量，用于治疗因心、肝、肾等疾患引起的水肿和腹水的药物，也是一类高血压的辅助治疗药物。

5、碳酸酐酶抑制剂（Carbonic anhydrase inhibitor）：碳酸酐酶抑制剂是一类能抑制近曲小管管腔膜刷状缘碳酸酐酶活性的利尿药。由于该酶能催化二氧化碳和水合成碳酸，碳酸可解离为H+和HCO3-，H+在近曲小管管腔中可与Na+交换，使Na+被吸收，当该酶被抑制时，H2CO3的合成减少，使Na+、H+交换减少，近曲小管对Na+、HCO3-吸收也减少，结果使Na+、HCO3-排出量增加而产生利尿作用，碳酸酐酶抑制剂属于低效利尿药。

 

1、激素（hormone）：指由内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液的一种化学信使物质。

2、甾类激素：指激素中含有甾核的一类物质，其生理活性极为广泛。可分为性激素（雌激素、孕激素和雄激素）和皮质激素。

3、抗激素（antihormone）：可以和激素受体结合，但不发生激素效应的药物。临床用于治疗内源性激素作用过强的疾病。

4、甾体雌激素（steroid estrogens）：由雌性动物卵巢所分泌的能促进雌性动物第二性征的发育和性器官成熟的物质。

5、结合雌激素（conjugated estrogens）：从孕母马尿中提取制得的混合物，以雌酮硫酸单钠盐，马烯雌酮硫酸单钠盐为主要成分，尚存少量17α-雌二醇，马萘雌酮，马萘雌酚及它们的硫酸酯单钠盐，还含少量其他成分，是一种口服的雌激素药物。

6、雄性激素（androgens）：由雄性动物睾丸所分泌的用于维持雄性生殖器官发育和促进第二性征发育的物质。

7、蛋白同化作用（protein assimilation）：雄激素通过拮抗糖皮质激素对蛋白质的分解，直接刺激蛋白质的合成，增加红细胞产生，促进中枢神经的功能，促进肌肉生长的作用。

8、肾上腺皮质激素（adrenocortical  hormones）：它是肾上腺皮质受到脑垂体前叶分泌的促肾上腺激素的刺激所产生的一类激素。可分为糖代谢激素和矿质代谢激素两类。

9、孕激素（progestrones）：雌性动物卵泡排卵后形成的黄体所分泌的激素。

 

1、维生素（vitamin）：维生素是维持人类机体正常代谢功能所必需的微量营养物质，主要作用于机体的能量转移和代谢调节，人体自己不能合成或合成量很少，必须由食物中供给。

 

 

1、结构特异性药物（structurally specific drug）：其生物活性与药物结构和受体间的相互作用有关，在相同作用类型的药物中可找出共同的化学结构部分，称为药效团（pharmacophore）。

2、药动学时相（pharmacokinetic phase）：药物在体内的吸收、分布、代谢和消除过程。

3、药效学时相（pharmcodynamic phase）：药物与受体在分子水平上的相互作用过程，进而触发机体微环境产生与药效有关的一系列生理效应。

4、脂水分布系数（lipo-hydro partition coefficient）：化合物在有机相和水相中分配达到平衡时的比值，通常用lg P表示，用于表示药物脂溶性和水溶性的相对大小。

5、先导化合物（lead compound）：简称先导物，是通过各种途径和手段得到的具有某种生物活性和化学结构的化合物，用于进一步的结构改造和修饰，是现代新药研究的出发点。

6、生物电子等排体（bioisosteres）：是指外层电子数目相等或排列相似，且具有类似物理化学性质，因而能够产生相似或相反生物活性的一组原子或基团。

7、前体药物（prodrug）：将一个药物分子经结构修饰后，使其在体外活性较小或无活性，进入体内后经酶或非酶作用，释放出原药物分子发挥作用，这种结构修饰后的药物称作前体药物，简称前药。

8、软药（soft drug）：在体内发挥治疗作用后，经预期和可控的途径迅速代谢失活为无毒性或无活性的代谢物的药物。

9、组合化学（combinatorial chemistry）：利用基本的合成模块组合构成大量的不同结构的化合物，不进行混合物的分离，通过高通量筛选，找出具有生物活性的化合物，再确定活性化合物结构的一种新药研究方法。

10、定量构效关系（quantitative structure-activity relationship, QSAR）：应用统计数学方法，对药物分子的化学结构与生物活性间的关系进行定量分析，找出结构与活性间的量变规律，其中以Hansch分析法应用最多。

11、合理药物设计（rational drug design）：根据药物作用的靶点生物大分子（受体或酶）的三维空间结构来模拟与其相嵌合互补的天然配体或底物的结构片段来设计活性化合物分子的方法。

12、计算机辅助药物设计（computer-aided drug design, CADD）：用于药物的发现、药物设计、活性化合物的结构优化的计算机技术的总和。

13、“me-too” 药物（“me-too”drug）：“Me-too”药物特指具有自己知识产权的药物，其药效和结构与同类的已有的专利药物相似。

药物化学

一、名词解释

1、recepter（受体）：药物效应的产生，其共同特点是配体及其药物分子和其作用位点结合，药物相互作用的机体成分。被定义为受体。药物受体可以是机体任何功能性大分子，大多数药物的药理效应都是通过受体介导的，药物与受体的相互作用，可以改变机体相应成分的功能，从而诱发生物化学和生理学上的变化，产生药物效应。

2、软药（soft drug）：体内有一定生物活性，容易代谢失活的药物，使药物在完成治疗作用后，按照预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并排出体外，从而避免药物的蓄积毒性。这类药物称为“软药”。

3、Me-too药：特指具有自己知识产权的药物，其药效和同类的突破性的药物相当，这种旨在避开专利药物的知识产权的新药研究，大都以现有的药物为先导物进行研究。

4、Analgesies(镇痛药):一类主要作用于神经系统的，通过作用于阿片受体，选择性地抑制痛觉，同时不影响其他感觉的药物。

5、结构特异性药物：药物小分子与受体生物大分子的有效结合，进而引起受体生物大分子构象的改变，从而触发机体微环境与药效有关生物化学反应的药物

6、结构非特异性药物：药理作用与化学结构类型的关系较少，主要受药物理化性质影响的药物。

7、先导化合物：又称原型药，是指通过各种途径和方法得到的具有独特结构且具有一定生物活性的化合物。

8、孤儿受体：它是指编码基因与某一类受体家族成员的编码有同源性，但目前在体内还没有发现其相应的配基。

9、合理药物设计：格局对病理生理的了解，基于疾病的发病机制，针对药物作用靶点结构设计出效果更显著，安全性更好的特异性药物。

10、抗代谢学说：所谓代谢拮抗就是根据相关联物质可能具有相反作用的理论，设计与生物体内基本代谢物的结构，有某种程度相似的化合物，使之与基本代谢物发生竞争性拮抗作用，或干扰基本代谢物被利用，或掺入生物大分子的合成中形成伪生物大分子导致“致死合成”，抑制或杀死病原微生物或使肿瘤细胞死亡。

11、生物烷化剂：是指在体内能形成缺电子活泼中间体或者其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子中含有丰富电子的基团进行亲电反应共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂的一类药物。

 

二、填空或其他

1.药物的命名按照中国新药审批办法的规定包括（化学名称）、（通用名 ）、（商品名）

2. 巴比妥类药物具有（5,5-二取代基环酰脲 ）结构，因而具有水解性。

3、盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下引起变质，其pH往往（ 降低   ）。

4、奥美拉哇是第一个上市的（ 质子泵 ）抑制剂。

5、PG的中文含义是(  前列腺素)，是英文( Prostaglandine )的缩写。 

巯（  嘌呤 ）为嘌呤拮抗剂，用于各种急性白血病。 

6、 氟尿嘧啶属于（嘧啶）拮抗剂，是治疗实体瘤的首选药。 

7、在pH2-6条件下，四环素易发生（  C4-差向异构化    ）。 

8、（  己烯雌酚  ）是人工合成的非甾类雌激素。

9、睾酮的17位引入乙炔基，得到可口服的具孕激素活性的（  炔孕酮 ）。

10、睾酮引入（17-甲基  ）得到的甲睾酮，是常用的口服雄激素。

11、维生素D3在肾脏内被代谢激活生成( 1，25-二羟基维生素D3 ) 

12、维生素C分子中含(  2   )个手性碳原子 

13、活性最强的维生素C的构型为(   L-(+)抗坏血酸 ) 

14、在喹诺酮类药物分子结构中的( 7 )位引入哌嗪可增加抗菌活性 

15在喹诺酮类药物分子结构中的2位引入烃基可使抗菌活性(减弱)， (     6   )位引入氟原子可增加抗菌活性

16、结构为　　　的药物是(氢化可的松)。 

17、前药不能提高药物活性。

18、马来酸氯苯那敏是组胺H1受体拮抗剂。

19、消化系统药：胃泌素受体抑制剂：丙谷胺  选择性M1受体拮抗剂：哌仑西平

               H2受体拮抗剂：雷尼替丁     质子泵抑制剂：奥美拉唑

20、四环素的变质反应：

酸性：C-6的羟基和C-5a上氢的消除，生成无活性的橙黄色脱水物。

碱性：C环破裂，生成内酯结构的异构体

弱酸性：发生可逆的差向异构化pH4-6

与金属离子反应：形成不溶螯合物。

21、麻黄碱有两个手性碳，维生素C有两个手性碳，四体光学异构体以L（+）抗坏血酸活性高。

22、睾酮17位引入a-甲基增大空间位阻，得到口服药。17位引入乙炔基得到第一个口服孕激素：炔孕酮。

23、吩噻嗪类最容易发生的副反应：氧化反应。氯丙嗪光敏毒性是因此类药物易被氧化。

24、抗高血压药： 利血平（肾上腺素能神经末梢抑制药）   吗多明（NO供体药）     依那普利（ACEI）     

止吐药：   甲氧氯普胺  D2        地芬尼多 Ach

                   昂丹司醇 5-HT3        硫乙拉嗪 D2R

25、螺内酯有甾体结构。

26、芳环与碱性中心在同一平面。

例题： 下列与吗啡及合成镇痛药化学结构特点不符合的是(C )

A、含有哌啶环或类似哌啶环的空间结构

B、分子中具有一个平坦的芳环平面

C、碱性中心在芳环平面的垂直方向

D、烃基链部分（吗啡结构中）凸出于平面前方

E、一个碱性中心，并在生理pH条件下能电离为阳离子

26、阿司匹林 COX抑制剂

27、奎尼丁Na+通道阻滞剂

28、药物代谢阶段：药剂学、药动学、药效学三个阶段

29、杂志来源：制备时引入、贮存中产生。

30、药物通常以分子形式通过生物膜，以离子形式发挥作用。

31、巴比妥类具5,5-二取代的环状丙二酰脲结构，是GABAA受体/Cl通道复合体。

32、苯二氮卓类：可发生水解开环：      1、2位开环  

                                      4、5位开环  可逆反应

33、肾上腺素儿茶酚胺苯胺基本结构： 邻苯二酚或儿茶酚胺氧化成肾上腺素红。

34、红霉素：四元环，9位羰基成腙或成肟（wo）使稳定性上升。

35、维生素D3在肝代谢为25-羟维生素D3，在肾代谢为12，25-二维生素D3。

36、HMG-CoA还原酶抑制剂：抑制胆固醇的生物合成，从而降血脂。

37、硝酸甘油：NO供体药物。

38、Morphine及合成镇痛药具有镇痛活性，这是因为（C） 

A、具有相似的疏水性　   B、具有完全相同的构型　　

 C、具有共同的药效构象　 D、化学结构相似

39、与Morphine及合成镇痛药共同结构特点不符的是 （B）

A、分子中具有一个平坦的芳环结构　B、具有一个负离子中心

C、具有一个碱性中心　　　　　　D、含有哌啶环或类似哌啶环的空间结构

   40、在青霉素6位侧链的碳上引入吸电基可获得耐酸青霉素，在青霉素6位侧链中引入具较大空间位阻的基团可获得耐酶青霉素。

   41、属于前药的是（A、环磷酰胺）环磷酰胺（癌得星）作为烷化剂的结构特征是（ N,N-双（-氯乙基） ） ，环磷酰胺的毒性较小的原因是在正常组织中，经酶代谢生成无毒的代谢物。

 

 

三、问答题：

1、何谓前药原理？前药原理能改善药物的哪些性质？举例说明

答：前药 (pro drug)原理系指用化学方法将有活性的原药转变成无活性衍生物 ,在体内经酶促或非酶促反应释放出原药而发挥疗效 。

改善药物吸收，增加稳定性，增加水脂溶性，提高药物的作用选择性，延长药物作用时间，清除不良味觉，配伍增效等。

普罗加比（Pargabide）作为前药的意义。普罗加比在体内转化成氨基丁酰胺，成GABA（氨基丁酸）受体的激动剂，对癫痫、痉挛状态和运动失调有良好的治疗效果。由于氨基丁酰胺的极性太大，直接作为药物使用，因不能透过血脑屏障进入中枢，即不能达到作用部位，起到药物的作用。为此作成希夫碱前药，使极性减小，可以进入血脑屏障。

2、吩噻嗪类药物的构象关系。

（1）吩噻嗪环2位引入吸电子基团，使作用增强。

（2）2位引入吸电子基团，例如氯丙嗪2位有氯原子取代，使分子有不对称性，10位侧链向含氯原子的苯环方向倾斜是这类抗精神

药的重要结构特征。

（3）吩酚噻嗪母核上10位氮原子与侧链碱性氨基之间相隔3个碳原子时，抗精神病作用强，间隔2个碳原子，例如异丙嗪缺乏抗精神病活性。

　（4）侧链末端的碱性基团，可为脂肪叔氨基，也可为哌啶基或哌嗪基。以哌嗪侧链作用最强。

3、举例说明如何对青霉素的结构进行改造，得到耐酸．耐酶和抗菌谱广的半合成抗生素，并说明设计思路。 

第一类是耐酸青霉素，研究中发现PenicillinV的6位侧链的酰胺基上是苯氧甲基（C6H5OCH2-），苯氧甲基是吸电子基团，可降低羰基氧原子的电子云密度，　　阻止了羰基电子向b-内酰胺环的转移，所以对酸稳定。根据此原理在6位侧链酰胺基α-位引入吸电子基团，设计合成了耐酸青霉素，如：非奈西林。（结构见下表）　　 

第二类是耐酶青霉素。青霉素产生耐药性的原因之一是细菌（主要是革兰阳性菌）产生的b-内酰胺酶使青霉素发生分解而失效。发现三苯甲基青霉素具较大的空间位阻，可以阻止药物与酶的活性中心作用，从而保护了分子中的b　　-内酰胺环。根据这种空间位阻的设想，合成侧链上有较大的取代基的青霉素衍生物，如甲氧西林对青霉素酶稳定。另

外在6a-位引入甲氧基或甲酰胺基，对b-内酰胺酶的进攻形成位阻可增加b-内酰胺环的稳定性而得到耐酶抗生素，如替莫西林。

 

       R 药物 特　　性 R 药物 特　　性 

青霉素V 耐酸 非奈西林 耐酸 

三苯甲基 

青霉素 耐酶 甲氧西林 耐酶 

氨苄西林 广谱      

 

第三类是广谱青霉素，在青霉素的侧链导入α-氨基，得到氨苄西林，由于α-氨基的引入改变了分子的极性，使药物容易透过细菌细胞膜，故扩大了抗菌谱，对革兰氏阳性、阴性菌都有强效。用羧基和磺酸基代替氨基，如羧苄西林，磺苄西林进一步扩大了抗菌谱。说明在酰基a－位上引入极性亲水性基团－NH2、－COOH、－SO3H等基团，能增强对青霉素结合蛋白的亲和力，所以可扩大抗菌谱。

4.喹诺酮类药物的构效关系： 

1、N-1位若为脂肪烃基取代时，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好。N-1位若为脂环烃取代时，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。N-1由烃基，环烃基取代活性增加，其中以乙基、氟乙基、环丙基取代最佳，若为苯取代时其抗菌活性与乙基相似，但抗革兰氏阳性菌活性较强。

2、 8位上的取代基可以为H、Cl、NO2、NH2、F，其中以氟为最佳，若为甲基、乙基、甲氧基和乙氧基时，其对活性贡献的顺序为甲基>H>甲氧基>乙基>乙氧基。在1位和8位间成环状化合物时，产生光学异构体，以（S）异构体作用最强。

3、2位上引入取代基后活性减弱或消失.

4、3位羧基和4位酮基为此类药物与DNA回旋酶结合产生药效必不可缺少的部分，将酮基被硫酮基或亚胺基取代及3位羧基被其它含有酸性基团替代时，活性均消失。

5、在5位取代基中，以氨基取代最佳。其它基团活性均减少。

6、6位对活性的贡献顺序为F>Cl>CN≥NH2≥H,6位氟的引入可使其与DAN回旋酶的结合力增加2~17倍，对细菌细胞壁的穿透性增加1~70倍。

7、在7位上引入各种取代基均使活性增加，特别是哌嗪基可使喹诺酮类抗菌谱扩大，其次为二甲胺基、甲基及卤素。

 

5．试解释吩噻嗪环上取代基的位置和种类与它们的抗精神病活性及强度的关系。 

答：2位取代能增强活性，1、3、4位取代则活性降低。2位取代基的抗精神病活性的顺序是。吩噻嗪母核与侧链上碱性氨基之间相隔三个碳原子是基本结构特征，侧链末端的碱性基团常为叔胺，如二甲氨基，或环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强。

 

6、磺胺类药物抗菌机制？为什么和TMP配伍增效？与普鲁卡因合用为什么会产生减效？

答：磺胺类药物作为抗代谢物替代对氨基苯甲酸参与细菌的四氢叶酸的合成，磺胺类药物在结构和电性与针氮其苯甲酸相似如果改变其相似则抗菌活性降低，反之保持其相似性则保持抗菌活性。   

 磺胺作用机理为磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统PABA利用，PABA是叶酸的组成部分，叶酸为微生物生长中必要物质，也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。PABA在二氢叶酸合成酶的催化下，与二氢蝶啶焦磷酸酯及谷氨酸或二氢蝶啶焦磷酸酯与对氨基苯甲酰谷氨酸合成二氢叶酸。再在二氢叶酸还原酶的作用下还原成四氢叶酸，为细菌合成核酸提供叶酸辅酶。由于磺胺类药物和PABA这种类似性，使得在二氢叶酸的生物合成中，磺胺类药物可以取代PABA位置，生成无功能的化合物，妨碍了二氢叶酸的生物合成。二氢叶酸经二氢叶酸还原酶作用还原为四氢叶酸，后者进一步合成辅酶F。辅酶F为DNA合成中所必需的嘌呤、嘧啶碱基的合成提供一个碳单位。人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取四氢叶酸，因此，磺胺类药物不影响正常叶酸代谢，而微生物靠自身合成四氢叶酸，一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续，因此微生物对磺胺类药物都敏感。甲氧苄啶使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻，影响辅酶F的形成，从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制。与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断，从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍。 普鲁卡因是局部麻醉药，临床上，常用于局部麻醉、封闭疗法和其他用途。但是普鲁卡因忌与磺胺类药物合用。因为普鲁卡因被吸收后，要经过肝脏内，被微粒体酶内假性胆碱酯酶催化水解生成对氨苯甲酸，对氨苯甲酸与磺胺起拮抗作用，使药效降低。 

 

 

四、合成题

1、苯妥英钠的合成。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2、扑炎痛（贝诺脂）的合成

 

 

3、苯佐卡因的合成