IARC对结直肠癌筛查方式评估的解读

 摘要：国际癌症研究所（IARC）通过对目前结直肠癌筛查方式的综述回顾，对目前广泛使用的粪便检测、内镜检查和CT结肠成像术对降低结直肠癌发病、死亡的效果及其收益/伤害比进行了综合的评估。认为通过任何形式的粪便隐血检测，降低结直肠癌死亡率的证据充足。但是，降低发病率的效果证据有限；单次内镜检测降低发病率和死亡率的证据均十分充分。而CT结肠成像检测在降低发病率和死亡率方面的证据均十分有限。上海市自2011年其启动了全市居民大肠癌筛查项目，取得了良好的效果，但是在肠镜的依从性上仍和美国存在较大差距，需要增加人群项目参与度，同时鼓励50岁以上人群至少进行一次肠镜检查，进一步降低上海居民结直肠癌发病和死亡的风险。 
　　关键词：结直肠癌；筛查；粪便检测；内镜检查 
　　中图分类号：R730.1 文献标志码：A 
　　DOI：10.19428/j.cnki.sjpm.2018.18825 
　　引用格式：朱康，周昌明，郑莹.IARC对结直肠癌筛查方式评估的解读[J].上海预防医学，2018，30（9）：787-793. 
　　Abstract：IARC reviews the current screening methods for colorectal cancer including the stool-based tests，endoscopic techniques，CT colonography and evaluates the outcomes with respect to preventive effects，adverse effects comprehensively.For stool-based tests，it is believed that there is sufficient evidence that it reduces the mortality of colorectal cancer but not much evidence that it reduces the incidence.For endoscopic techniques，there is sufficient evidence that it reduces both the disease morbidity and mortality.For CT colonography，there is not much evidence that it reduces either morbidity or mortality of the disease.Shanghai has launched the residents′ colorectal cancer screening program and achieved effective results since the year 2011.However，there is still a great gap between Shanghai and the United States in terms of compliance with endoscopy，so it is necessary to increase the population participation in the program.People over 50 years of age should be encouraged to at least take one colonoscopy annually so as to further reduce the morbidity and mortality of colorectal cancer among Shanghai residents. 
　　Keywords：colorectal cancer；screening；stool-based test；endoscopic technique 
　　2018年3月27日��际癌症研究所（International Agency for Research on Cancer，IARC）在《新英格兰医学杂志》上发布了《The IARC Perspective on Colorectal Cancer Screening》的特别报道。该报道是IARC召集的由23名国际专家组成的专家组通过对随机对照试验（randomized controlled trials，RCT）、观察性研究和模型估计的综述回顾，对目前全球（主要是结直肠癌发病率较高的中高收入国家）广泛使用的粪便基础检测、内镜检查和CT结肠成像技术为基础的结直肠癌筛查手段进行了评估。评估的结局包括预防效果、不良反应以及在平均风险人群中的收益伤害比情况。IARC的报告表明，有充分的证据表明粪便为基础的检测和单次内镜检查可以有效降低结直肠癌的死亡率，并有充分证据证明了内镜检查更可以降低结直肠癌的发病率[1]。 
　　1 对目前采用的筛查方法的评估结果 
　　1.1 粪便为基础的隐血试验 
　　以粪便为基础的隐血试验包括了愈创木脂化学法粪便潜血试验（guaiac-based fecal occult blood tests，gFOBT）和免疫法潜血试验（immunochemical fecal occult blood tests，iFOBT，亦称Fecal Immunochemical test，FIT）；通常粪便隐血试验筛查每1～2年进行一次，阳性受试者通常需要进一步进行结直肠镜以明确。 
　　gFOBT主要目的是为了检测粪便中的血红素。血红素具有过氧化物酶的活性，可分解过氧化氢，当血红素与过氧化氢混合后就会将愈创木脂变为蓝色。IARC通过对所有采用gFOBT进行筛查的研究回顾（包括了5篇在北美和欧洲的随机对照试验（RCT）和全球10项观察性研究[2-6]）。当gFOBT阳性受试者与后续肠镜相结合，可以降低结直肠癌的死亡率。在45～80岁之间的人群，通过美国和西欧人群的随机对照试验显示，与无筛查项目人群相比，采用低灵敏度gFOBT人群死于结直肠癌的风险下降了9%～14%，采用高灵敏度gFOBT结直肠癌死亡风险下降了16%～32%。但是gFOBT对降低结直肠癌发病风险的证据还十分有限。基于3项RCT和1项队列，经过11轮筛查的研究显示，每2年采用低灵敏度的gFOBT进行筛查对降低结直肠癌的发病率是缺乏效果的[2-3，7-8]。另外，基于一项持续18年随访的随机对照研究显示，每1～2年采用高灵敏度的gFOBT筛查降低结直肠癌发病率的证据也是有限的[9]。 　　FIT是针对血红蛋白中的珠蛋白成分的抗体，来检测人类珠蛋白从而检测下消化道出血的方法，且特异度较gFOBT更高。由于需要检测样品少、且检测前不需要控制饮食，其依从性也更好。且截至目前，尚无随机试验提供FIT对发病和死亡的效果的数据，但是观察性研究的发现结果高度一致。三项队列研究显示进行FIT筛查组结直肠癌的相对死亡风险比对照组低10%～40%[10-12]。意大利的一项生态学研究也显示，在早期（2002―2004）组织每两年一次FIT筛查的地区，比稍晚（2008―2009）开展的地区结直肠癌的相对死亡风险降低[13]。总体而言，2年一次FIT降低结直肠癌死亡率的证据是非常充分的。由于FIT在临床试验中显示无论是发现高级别腺瘤和结直肠癌效果还是顺应性，均好于gFOBT，FIT在降低结直肠癌死亡率上的效果至少和gFOBT是相当的。对于FIT降低结直�c癌发病率的证据被认为是有限的，仅有两项队列研究[14-15]和一项生态学研究[16]显示了每2年一次FIT，经过3轮试验，在累积发病率上有小到中等的降低。 
　　粪便为基础的试验潜在危害主要是心理伤害，筛查本身和收到阳性结果，对患者都会造成一定的心理上的不适，但是这种危害是相当轻微和暂时的。同时，由于假阳性等问题，还存在不必要的转诊以及后续肠镜所带来的可能的医疗损伤。在模型的研究中，与不进行筛查相比，所有粪便隐血筛查都能带来质量调整生命年（quality adjusted life-years，QALY）的获益，尤其是FIT和高灵敏度gFOBT。总体来说任意粪便隐血筛查带来的获益超过伤害的证据是充分的。 
　　1.2 内镜检查 
　　内镜检查是采用光学方法直接对结肠和直肠进行检查，包括乙状结肠镜和全结肠镜。结肠镜可用作主要的筛查工具，也可作为其他筛查方法阳性的人群进行后续的检查方法。 
　　目前已知有四项大型的乙状结肠镜筛查随机对照试验（三项在欧洲，一项在美国）。所有的研究中乙状结肠镜筛查组结直肠癌的发病相对危险度均有显著下降（18%～26%）[17-20]，除了一项研究以外[20]，其他三项研究都显示筛查组死于结直肠癌的相对危险度下降了22%～31%。一项长达17年的跟踪显示，结直肠癌的发病和死亡在意向性分析集中持续下降，相对危险度分别降低了26%和30%[21]。 
　　有大量的观察性研究也证明了其效果，但是在IARC的这篇综述中仅纳入在筛查环境下的研究，包括了2项采用乙状结肠镜和5项采用全结肠镜的队列研究。最近的观察性研究的meta分析显示与对照组相比，结直肠癌的发病率和死亡率都有显著下降，使用全结肠镜和乙状结肠镜的分别下降了70%和50%。其效果在远端结肠的强于在近端结肠[22]。 
　　单次采用乙状结肠镜或结肠镜降低结直肠癌的发病和死亡的证据是充分的。除了观察性研究的结果意外，还包括了乙状结肠镜的随机试验。由于全结肠镜包括了乙状结肠部分，因此全结肠镜在假阴性方面至少不会差于乙状结肠镜。 
　　与粪便检测相同，内镜筛查也可能会产生心理危害，以及乙状结肠镜阳性后不必要的转诊。内镜检查还可能会引起严重的医疗伤害，其中出血和穿孔是最常见的，尽管发生率不高，结肠镜检查过程中发生上述意外的概率在0.01%～0.05%之间[23]。同时还存在一定程度的癌症过度诊断，但是具体程度尚不确定。 
　　模型研究中，与不进行筛查相比，乙状结肠镜和全结肠镜都提供了质量调整寿命年（QALY）上的获益[24]，总体而言单次乙状结肠镜或者单次全结肠镜筛查都是利大于弊的证据是相当充分的。采用进行筛查，它的收益也是远超损害的，前提是全结肠镜能够以较高的质量进行。 
　　1.3 CT结肠成像术 
　　CT结肠成像术是一种基于影像学扫描的筛查技术，这种筛查方法是一种无创的可视化技术。在严格的清肠后经肛管注入空气或CO2扩张肠腔，通过结肠扫描后经过后处理（包括最大密度投影、表面遮盖显示、容积再现技术、多平面/曲面重建、CT仿真内镜、透明显示和计算机辅助检测等）展现结肠的三维图像，以观察其是否存在异常或病变[25]。目前尚无已发表的有关CT结肠成像术对结直肠癌发病或者死亡的影响的随机试验研究。在IARC的这个评估中，纳入的是对无症状的人群平行或者先后采用CT结肠成像术和全结肠镜研究对腺瘤的检出率的一项随机试验[26]和四项串联研究[27-30]。在串联研究中（只同一个人先后分别接受两种方法检测），高级别瘤变（高危腺瘤和癌），在两种方式当中相似；而在随机试验中结直肠癌的检出率相似，而CT结肠成像对高危腺瘤的检出率为5.6%，低于全结肠镜（8.2%），该差异在调整参与度之后该差异消失。 
　　CT结肠成像术的潜在危害包括放射相关效应，肠外发现的后续效应以及潜在的后续肠镜带来的损害。小部分的专家小组成员认为由于缺乏重复的以发病或者死亡作为研究终点的随机试验或者观察性研究，目前可获取的数据仅对腺瘤检出表现进行了评价。总体而言，由于缺乏数据，证明采用单次CT结肠成像术筛查利大于弊的证据是不足的。 
　　该文章对目前各种主要筛查技术对结直肠癌发病、死亡和收益/伤害比的证据总结见表1。 
　　1.4 不同筛查技术的效果比较 
　　一项综合了9项随机试验的meta分析显示，乙状结肠镜比gFOBT在降低结直肠癌发病率上更优，但在降低死亡率上没有差异[31]。另一项随机研究和筛查环境下观察性研究显示全结肠镜在降低结直肠癌死亡率上比乙状结肠镜和gFOBT更好，尽管证据质量由于研究设计不同导致的异质性以及该比较方法的固有偏倚[32]。单次使用内镜筛查对高级别瘤变的发现率比单次使用粪便隐血试验高。然而，通过连续5轮的每2年一次的FIT筛查，对高级别瘤变的发现率与采用单次全结肠镜筛查的发现率相似[33]。以目前的证据评价各个筛查方法的比较效果，证据仍旧是不充分的。