医药学论文：探析白细胞介素21对免疫细胞的调节作用

摘要：　　IL21在发挥生物学活性过程中与IL2、 IL4、 IL7、 IL9和IL15等细胞因子受体共用γ链, 均属于γc（共同γ链）依赖性细胞因子家族成员。近几年的研究, 对IL21的生物学活性有了深入的认识, 它可以广泛调节T细胞、 B细胞、 NK细胞和骨髓细胞的功能, 在自身免疫性疾病、 变态反应性疾病和抗肿瘤免疫中扮演重要角色, 因此具有潜在的临床研究价值。本文中主要综述了IL21对三大免疫细胞T、 B和NK细胞的生物学调节作用, 为理解其在疾病过程中扮演的角色以及为将来用于疾病的生物治疗提供指导意义。

关键词：白细胞介素 21 免疫调节 B细胞 NK细胞 T细胞

　　1 IL21及其受体
1.2 IL21R 早期Ozaki等克隆了一种新的白细胞介素受体（NILR）, 发现它与IL2Rβ链高度相关, 与IL4Rα链基因相临, 位于16号染色体。经ParrishNovak等后来鉴定为IL21R亚单位, 是一种新的Ⅰ型细胞因子受体, 并发现它包含4个保守的半胱氨酸残基, 一段TrpSerXTrpSer基序, 一段IL2Rβ链高度保守的氨基酸序列。人IL21R是一个由独有的IL21R亚单位（IL21Rα）和γc (common γchain) 组成的复合体。其中IL21R亚单位为配体识别部位, γc为信号传导单位。IL21R通常广泛表达于T细胞、 B细胞、 NK细胞和一些骨髓细胞及角化细胞表面[1, 2]。同IL2、 IL4、 IL7、 IL9和IL15相似, IL21活化JAK家族蛋白酪氨酸激酶JAK1和JAK3, 其中JAK1结合IL21R亚单位, JAK3结合于共同γ链。与其他γc家族细胞因子不同的是, 这两个激酶主要介导IL21依赖的STAT1和STAT3的活化, 而不是STAT5A和STAT5B的活化[1, 6, 7]。最近对IL21介导增殖的分子机制的研究表明, IL21R胞质区酪氨酸510（Y510）可以有效的介导STAT1和STAT3磷酸化, 从而介导完整的增殖效应, 但并不引起STAT5的磷酸化。STAT1/STAT3基因双敲除鼠的CD8+T细胞对IL21+IL15刺激的增殖反应明显减弱。研究还观察到MAPK和PI3K通路被特异抑制因子阻断后IL21介导的增殖即被阻断, 表明至少有JAKSTAT、 MAPK和PI3K传导途径参与了IL21介导的信号传导。
2.1 IL21对B细胞的增殖和凋亡的调节 B细胞的增殖和凋亡对维持体内B细胞的稳态至关重要, IL21在对B细胞的生长调节方面发挥了不可替代的作用。早期ParrishNovak 等发现IL21联合 antiCD40 mAb可诱导人外周血B细胞的增殖, 但对antiCD40 mAb介导的C57BL/6鼠primary B无此作用; 另一方面又抑制antiIgM和IL4诱导的人外周血B细胞或鼠primary B细胞的增殖。Hao等观察到IL21对B淋巴细胞生物学效应存在多态性, 表现在IL21能分别诱导antiCD40活化的C57BC/6鼠B细胞凋亡和antiCD40活化的BALB/c鼠B细胞的增殖, 这因不同种系来源的B细胞而异; 其次IL21对不同活化状态的B细胞介导不同的生物学活性。如对于LPS和CpG DNA通过TLRs4和TLRs9受体途径活化的B细胞, IL21主要介导其凋亡和生长抑制作用; 经antiCD40或antiCD40+antiIgM共同刺激的B细胞, IL21可介导其增殖。IL21虽然能促进antiCD40或antiIgM单独活化的B细胞增殖但作用都很弱[10, 11], 甚至介导anti　　IgM单独活化的人B细胞凋亡, 而只有antiIgM和antiCD40同时存在时, IL21才能促进这种类似于通过抗原和T细胞共同活化途径的B细胞得到最大程度的增殖或分化[10, 11]。这样IL21通过诱导凋亡（主要是通过Bim介导的线粒体途径而非Fas/FasL或TNF/TNFRs途径）清除了一批不完全活化的B细胞, 保证了正常活化的B细胞功能状态, 这对维持体内B细胞稳态, 预防自身免疫疾病的发生是很有利的。