医药学论文：草分支杆菌F.U.36联合去甲斑蝥素片和中药与HbeAg血清转换的关系

摘 要：目的 通过草分枝杆菌F.U.36，去甲斑蝥素片和中药联合应用的治疗方式，探索解决乙肝病毒携带者HBeAg 血清转换的治疗问题；方法：将205 例HBeAg 阳性的乙肝病毒携带者随机分成1 个治疗组和4 个对照组，从不同治疗角度，比对HBeAg 血清转换疗效，疗程6 个月，追踪观察6 个月；结果：治疗组和C 组分别有26.66%和17.94%的病例获取了HbeAg 血清转换的疗效，而另外3 个对照组无一例呈现有HbeAg 血清转换疗效的病例，比对研究显示：侧重免疫治疗的治疗组与C 组HbeAg 的血清转换率无明显差异P>0.05，侧重免疫治疗的治疗方法与侧重抗HBV治疗的治疗方法HbeAg 血清转换率存在有非常显著的差异P＜0.01，HBV-DNA 载量＜105 copies/ml 与HBV-DNA 载量>105copies/ml 的HbeAg 血清转换率存在有非常显著的差异P＜0.01；结论：草分枝杆菌F.U.36 联合去甲斑蝥素片和中药联合应用，呈现HBeAg 血清转换的疗效，与野生型HBV 突变成为前C 区变异株的途径有关。

　　关键词：乙肝病毒携带者；侧重；免疫压力；野生型HBV 突变成为前C 区变异株；HBeAg血清转换

　　乙肝病毒携带者（AsC）抗HBV 治疗不能获取HBV-DNA 转阴疗效的原因，公认与乙肝病毒（HBV）感染诱导产生的特异性免疫耐受，以及抗HBV 治疗不能恢复特异性免疫应答反应能力的作用有关【1】。但是AsC 抗HBV 治疗不能获得HBeAg 血清转换的疗效，而HBeAg 的存在又是AsC 的HBV-DNA 难以被清除及HBV-DNA 又以高载量形式存在的重要原因【2】，所以AsC 抗HBV 治疗及疗效与特异性免疫耐受的关系，实际反映的是与HBeAg及其诱导产生的特异性免疫耐受的关系，但是这种关系又由于HBeAg 阴性的AsC 易获得HBV-DNA 转阴疗效【3】，以及HBeAg 存在有自然呈现血清转换的临床表现，所以在表达了HBeAg 对AsC 抗HBV 治疗仅呈现为影响HBV-DNA 转阴疗效作用的同时，也指出了HBeAg存在有其"正常"血清转换的通道或途径。依此我们从侧重非特异性免疫应答反应的治疗角度，应用草分枝杆菌F.U.36 联合去甲斑蝥素片与中药的治疗方式，模拟野生型HBV 突变成为C 区变异株的方式【4】，对HBeAg 血清转换的疗效进行了临床实践的观察研究，现将初步研究结果简要介绍如下；

　　1. 材料与方法

　　1.1 临床资料

　　205 例AsC 为2004 年10 月-2005 年5 月本院的门诊患者，其中男性121 例，女性84 例，年龄最大的为47 岁，最小为15 岁，平均年龄为27.4 岁。血中HbsAg 阳性持续时间均超过6 个月，HBeAg 全部为阳性，HBV-DNA 的均数为107.2±0.59，其中最高为108 copies/ml ，最低为103copies/ml。有12 例ALT 轻度升高的病例，ALT 平均为47 U/L，最高者为50U/L。全部病例半年内未进行过抗HBV 治疗或免疫治疗，治疗前未并发有其它感染性疾病。

　　1.2 观察内容及项目

　　1、采用FQ-PCR法检测HBV-DNA拷贝数试剂盒及操作由中山大学达安基因诊断中心提供及协办，正常标准< 1000copies/ml。

　　2、应用ELISA法测定HbsAg、抗-HBs、HbeAg、抗-Hbe、抗-HBc，试剂盒由上海科华公司提供，以阳性或阴性表示结果。

　　3、采用日本CL-8000全自动生化分析仪测定谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TB）等，试剂盒由上海科华公司提供，正常的标准；ALT；0-40U/L，AST；0-40U/L，TB；5.1-21umol/L。

　　1.3 治疗方法

　　1、治疗组草分枝杆菌F.U.36（成都金星健康药业有限公司提供）1.72mg肌肉注射，隔日1次；去甲斑蝥素片（厦门建发制药有限公司提供）口服15mg，3次/日；1号中药协定处方（本院配制）煎服，2次/日；疗效6个月2、对照组A组：草分枝杆菌F.U.36 1.72mg肌肉注射，隔日1次；拉米夫定（葛兰素史克公司提供）100mg口服 1次/日；1号中药协定处方 煎服 2次/日，疗程6个月。

　　B组：拉米夫定 100 mg 口服 1次/日；1号中药协定处方 煎服 2次/日，疗程6个月

　　C组：草分枝杆菌F.U.361.72mg肌肉注射，隔日1次；1号中药协定处方煎服，2次/日；疗程6个月

　　D组：去甲斑蝥素片 口服15mg，3次/日；1号中药协定处方 煎服，2次/日；疗效6个月

　　1.4 疗效判定标准

　　有效：HBeAg血清转换

　　无效：HBeAg仍为阳性

　　1.5 统计学处理

　　数据用X±S表示，率的比较用采用X2检验。

　　2. 结果

　　1、不同药物及治疗方式与HBeAg血清转换率的关系：

　　从药物单独与联合应用，侧重免疫治疗（治疗组和C组）与侧重抗HBV治疗（A组，B组，以及D组）的治疗角度，比对不同治疗方法与HBeAg血清转换的疗效关系，结果（见表1）治疗3个月后侧重免疫治疗的治疗组有15.5%的病例出现HBeAg血清转换的疗效，C组有12.82%的病例呈现有HBeAg血清转换的疗效，而侧重抗HBV治疗的A组，B组，以及D组无一例出现有HBeAg血清转换的疗效，显示侧重免疫治疗的治疗方法HBeAg血清转换率显著地高于侧重抗HBV治疗的治疗方法；P＜0.01，说明HBeAg血清转换与非特异性免疫激活药物的选择应用有关，而侧重免疫治疗的治疗组和C组虽然两者HBeAg血清转换率无明显的差异；P＞0.05，但是联合应用与单独应用均呈现有HBeAg血清转换的疗效，进一步表明了HBeAg血清转换与非特异性免疫应答反应的作用的结果有关。但是值得注意的是治疗组与A组因选择应用了不同的抗HBV药物而呈现HBeAg血清转换率的显著差异，P＜0.01，显示药物联合应用尚存在有相互影响而呈现的干扰作用，也是影响HBeAg血清转换疗效的重要因素。

　　表1 3个月后不同治疗方法呈现HBeAg血清转换的疗效

　　例数 HBeAg血清转换数 （%） HBeAg转阴数 （%）

　　治疗组 45 7 15.5 2 4.44

　　对照组 A组 42 0 0.00 0 0.00

　　B组 40 0 0.00 0 0.00

　　C组 39 5 12.82 1 2.56

　　D组 39 0 0.00 1 2.56

　　2、治疗方法持续应用与HBeAg血清转换率的关系

　　表2随着治疗方法的持续应用侧重免疫治疗的治疗组HBeAg血清转换率由3个月时的15.5%升高至疗程结束时的26.66%，C组HBeAg血清转换率由3个月时的12.82%微升至疗程结束时的17.94%，而侧重抗HBV治疗的3个对照组并未随着治疗方法的持续应用而出现有HBeAg血清转换的疗效。显示侧重免疫治疗的治疗组和C组HBeAg血清转换率与治疗方法的持续应用呈正比关系，而侧重抗HBV治疗的A组，B组，以及D组HBeAg血清转换率与治疗方法的持续应用无明显关系，进而表明侧重免疫治疗的治疗方法能够呈现HBeAg血清转换率逐增的原因，与非特异性免疫激活药物的免疫刺激作用促使非特异性免疫应答反应的状态呈现动态变化的结果有关，而抗HBV治疗不伴随有非特异性免疫应答反应状态的动态变化，非特异性免疫应答反应依然处在低下的状态，是持续抗HBV治疗仍然不能获取HBeAg血清转换疗效的原因所在。

　　表2 疗程结束后不同治疗方法呈现HBeAg血清转换率

　　例数 HBeAg血清转换 （%） HBeAg转阴 （%）

　　治疗组 45 12 26。66. 3 6.66

　　对照组 A组 42 0 0.00 0 0.00

　　B组 40 0 0.00 0 0.00

　　C组 39 7 17.94 2 5.12

　　D组 39 0 0.00 0 0.00

　　3、HBV-DNA载量与HBeAg血清转换率的关系

　　侧重免疫治疗的治疗组和C 组中有30 例HBV-DNA 载量≤105 copies/ml 的HBeAg 阳性的AsC，其中的19 例（62.06%）呈现HBeAg 血清转换的疗效，但同样的治疗方法并未能使54 例HBV-DNA 载量＞105 copies/ml 的