医药学论文：亚低温在急性呼吸窘迫综合征治疗中的应用前景探讨

自1967年Ashbaugh首次描述急性呼吸窘迫综合征（ARDS）以来，国内 外对其流行病学和发病机制的研究取得了很大的进展。由于ARDS病因多样，发病机制尚未完 全阐明，病理生理变化广泛而复杂，因此至今尚无特效的治疗方法，只是根据其病理生理改 变和临床症状进行针对性或支持性的治疗。目前认为，多器官功能障碍综合征（MODS）是全身 炎症反应综合征（SIRS）、代偿性抗炎反应综合征（CARS）或混合性抗炎反应综合征（MARS）发展 的结果。而ARDS实际上就是MODS在肺部的表现，在此过程中，过度炎症反应激活大量效应细 胞，并释放炎性介质参与了肺损伤。

 

将亚低温用于ARDS防治方面的研究还处于起步阶段，但已经显示出其可能具有的诱人前景。 

1 ARDS病理生理

ARDS发病机制错综复杂，但病变主要分为两大部分。①呼吸功能障碍：ARDS患者肺泡-毛细血管间隙水肿，气体交换功能障碍，同时残存的有通气功能的肺泡大大减少。这 不但造成机体缺氧，而且为了维持必须的气体交换，还带来了与呼吸机有关的肺损伤。②肺 部的炎症反应：细胞因子大量释放，并通过扳机样作用触发炎症介质的瀑布样级联反 应。巨噬细胞产生氧自由基、溶酶体酶等损伤血管内皮细胞和肺泡上皮细胞，而且还产生 细胞因子，促使大量中性粒细胞（PMN）向肺组织微血管内聚集。活化的PMN黏附在血管内皮细 胞表面，并引起呼吸爆发，释放氧自由基、蛋白溶解酶、花生四烯酸代谢产物等损伤肺血管 内皮细胞，还可通过诱导释放炎性介质，激活补体、凝血和纤溶系统等。此外，凝血和纤溶 功能紊乱致微栓子形成，通过多种机制引起肺泡毛细血管损伤，肺毛细血管通透性增加，肺 泡上皮细胞和肺血管内皮细胞凋亡也参与ARDS的发病。

2 亚低温抗炎机制

亚低温保护作用并不仅限于降低机体代谢，还通过多种机制减轻缺血-再灌注或 创伤后的继发性损伤，如氧供需失衡、氧化反应、细胞凋亡、兴奋性氨基酸释放、脑水肿、 血-脑脊液屏障受损、白三烯生成、颅内高压、炎性因子释放以及PMN聚集等 〔1〕。目前在低温保护作用机制方面已经进行了大量广泛而深入的研究，这些成果加 深了我们对低温保护作用的理解，并为其在临床上的应用提供了理论基础和新的思路。

2.1 对PMN功能的影响：很早以前，人们就发现脑损伤后损伤组织中有大 量PMN聚集。亚低温可抑制损伤后PMN浸润从而减轻组织损伤。Maier等〔2〕发现，创 伤后1小时的亚低温可减少PMN 浸润达75％，2小时后减低程度为72％。其可能是通过保持血 -脑脊液屏障的完整性或减少相关炎性因子的释放来抑制PMN浸润的。亚低温不 但减少浸润PMN数量，还抑制其功能。PMN释放氧自由基的能力与温度密切相关，有报道当温 度从37 ℃降至33 ℃时，PMN释放的氧自由基减少4倍〔3〕。Mizuno等〔4〕的 研究显示，将PMN孵育在35 ℃时，其吞噬能力显著提高。作者认为抑制神经酰胺的合成可能 是亚低温提高PMN吞噬能力的机制之一。

2.2 对细胞因子的影响：亚低温可以显著地抑制炎症早期肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）的释放〔5〕和白介素-1β RNA（ IL-1β RNA）表达〔6〕。Marion等〔7〕发现在脑创伤后36小 时，亚低温组IL-1β含量明显低于常温组，且复温后差异依然存在。Aibiki等 〔8〕证实，亚低温可以抑制脑损伤后IL-6升高，且作用可延续到复温时 和复温后。低温降低机体的代谢率，并有可能改变一些酶等蛋白质分子的结构，降低其生物 活性，这可能是低温抑制机体炎症因子释放的机制之一。

2.3 对血管通透性的影响：一般认为血管通透性增高是由于内皮细胞内 钙离子浓度增高导致内皮细胞收缩所致。另外在病理情况下血管内皮细胞损伤，连接破坏也 可导致通透性增高。近年来发现内皮细胞凋亡亦是原因之一。

亚低温可保护脑损伤、脑缺血后血-脑脊液屏障功能，降低血管通透性，减 少血中有害物质进入脑组织。氧自由基，特别是-OH可损伤毛细血管内皮细胞， 增加血-脑脊液屏障通透性。亚低温可降低脑代谢，抑制所有的酶促反应，从而 减少氧自由基产生〔9〕。亚低温还可显著减轻脑水肿以及缺血-再灌注 损伤后的肾脏水肿。Maier等〔2〕报道，创伤后1小时的亚低温可减轻脑水肿程 度达85％。

2.4 对凋亡的影响：多种生理刺激、物理损伤可诱发凋亡。如TNF-α可直接与靶细胞上其受体结合诱发凋亡，组织缺血本身也可诱发凋亡。实验证实局 部组织60分钟的低温（10 ℃）治疗可直接阻断TNF-α诱发的细胞凋亡，这可能 与低温治疗恢复毛细血管灌流、改善组织缺血有关。当然，也不能排除低温可干扰TNF-α与其受体结合而发挥保护作用〔10〕。Maier等〔2〕在大鼠脑缺血 模型中发现，

与正常体温组比，实验3日后

1小时和2小时的亚低温可分别减少脑细胞凋亡达78％和99％，而30分钟的亚低温对细胞凋亡 无明显影响。有研究证实亚低温对于坏死的细胞无影响，但显著减少凋亡的细胞，这提示亚 低温可特异性地抑制细胞凋亡。虽然在损伤和缺血的同时就可能触发凋亡，但其死亡过程将 持续一段时间，这就为亚低温阻断相关的生化反应过程提供了可能〔11〕。