医药学论文：砷剂对肿瘤细胞的诱导凋亡作用

，砷剂就被人们用来治疗牛皮癣、风湿症、白血病、梅毒、痔疮等。目前临床上砷
学首先报道了静脉滴注As2O3治疗复发的急性早幼粒细胞白血病（APL）达到很高的
，国内外对砷剂与肿瘤的研究发展很快，发现砷剂对恶性淋巴系统疾病、红白血病
综述。

1　砷的生化作用

砷作为微量元素，存在于正常人体内。其化学形式可分为三价砷(无机砷)和五价砷
易在体内蓄积，主要经胃肠道缓慢排泄;而五价砷则相对毒性较低，蓄积倾向低，
酸(MMA)或二甲胂酸(DMA)，从而被解毒。

砷是一种细胞原浆毒，细胞内的相邻巯基是三价砷的主要化学受体。应用含巯基的
为含较少巯基的氧化型角蛋白结合砷剂量的十倍。砷剂与酶分子内的巯基作用后可
胞色素氧化酶、脱氧核糖核酸聚合酶、白介素1β转化酶（ICE）等，从而直接影响

线粒体是对砷剂作用最敏感的细胞器，三价砷消耗了线粒体内亲水的巯基后，干扰
细胞功能的紊乱。砷剂是否对正常细胞有毒性作用取决于剂量，如As2O3治疗APL有
As2O3在此浓度下对造血干细胞影响甚小[1]。

2　砷剂对肿瘤细胞的诱导凋亡作用

与正常细胞不同，肿瘤细胞生长失控，分化或凋亡受阻。近年来研究表明砷剂既可
肿瘤细胞的主要机制。

2.1　开放MPT，活化caspase家族

研究表明，细胞凋亡发生的关键环节不在细胞核而在细胞质。虽然凋亡细胞呈现一
产生特征性形态学改变和DNA降解之前，一个最普遍的变化是线粒体膜功能的改变
节。线粒体通透性转运孔道(MPT)是位于线粒体内外膜之间的多蛋白复合体，至少
D（cyclophilin D）等。MPT通过调节线粒体基质中的Ca2＋、pH和电荷，维持线粒
结合后，导致MPT开放，线粒体跨膜电位(△ψm)下降或消失，继之呼吸链脱偶联，
常重要的蛋白酶活化物的释放，包括细胞色素C(Cyto-C)和凋亡诱导因子(AIF)，

caspase即半胱氨酸蛋白酶家族。在NB4（一种APL细胞系），U937及SHSY5Y成神
据其在细胞凋亡中的作用可分为始动(上游)caspase(caspase2，8，9，10)和效应
因子而活化，并进一步活化后者。而caspase抑制剂(ZVAD，fmk等)可阻止砷剂诱
砷剂引起的MPT开放和△ψm破坏是决定细胞生存与否的关键，而caspase是砷剂诱

2.2　改变细胞内氧化还原状态

细胞内ROS的产生和抗氧化代谢的平衡往往是决定细胞生存与否的关键。蛋白的氧
以便进一步启动凋亡的发生，且凋亡的最后阶段需要氧化过程的参与，如细胞膜蛋
色体结构的改变。砷剂可使细胞内ROS生成增多是由于：（1）MPT开放，线粒体内
化酶），使H2O2产生增多，后者可通过从线粒体释放Cyto-C，活化caspase-3并裂
裂处被激活而参与DNA的修复，是细胞凋亡中第一个被鉴定为由caspase-3降解的D
减少。故砷剂可通过改变细胞内的氧化还原状态诱导凋亡。但将细胞培养于氧浓度