医药学论文：血管生成的研究进展

关键词： 血管生成 血管生长因子 抗血管生成因子 基因治疗
血管生成(Angiogenesis)［1］是从先存血管产生新血管的过程，血管生成可发生在伤口愈合、子宫内膜周期性变化、肿瘤、心肌梗塞后和糖尿病。而血管再建(Revascula rization)［2］则包括人工和生物两方面，其中有血管修复、再通和侧支循环的形成，可见于冠状动脉的溶栓、PTCA术和支架均属于血管再建的范畴。血管新生(Neovasculariz ation or neoangiogenesis)［3，4］在血管生成的初始，首先是血管内皮细胞去分化，在各种条件具备的情况下，血管基底膜变薄或和消失，内皮细胞游走并增殖，新基底膜形成，覆盖以内皮细胞和血管平滑肌细胞，最后形成新的血管。那么，目前对这一切的发生机制是怎么样认识的?
在肿瘤组织中新生血管的研究发现［5］：在血管内皮细胞基底膜降解，具有血管攀的新内皮细胞生长之前，有一系列的生化过程发生，如各种蛋白酶合成增加，血管渗漏纤维蛋白原和血浆酶原，组织因子被激活，局部高凝固性和血管外纤维素沉积，细胞粘附分子增加等。后来又离出许多血管生长因子，见表1，包括酸性和碱性纤维母细胞生长因子(Fi broblast growth factor,FGF)［6］，以及血管内皮生长因子家族(Vascular endoth elial growth factor,VEGF)［7］。目前这两个因子在血管生成研究中最受关注。VE gF是由低氧和低血糖诱导，并且与两个酪氨酸激酶家族的特异性受体(KDR)和(FIT-1)结合，两个受体对内皮细胞具有正向调节作用。同时人们又发现体内存在大量抑制正常血管生成的抗血管生成因子，需要"关闭"这些抗血管生成因子才能使血管生成发生，见表2。其中血管抑制素(Angiostatin)［8］和内抑制素(Endostatin)［9］作用最重要。但目前尚不肯定它们的作用。Standker只是把内抑制素从肿瘤组织中提纯，证实是一种血浆纤溶酶原。
表1　主要的血管生成因子
血管内皮细胞生长因子［7，10］(VEGF) 血管内皮细胞 促有丝分裂，增加血管通透性，舒张冠状动脉
胰岛素样生长因子-I［12］
血管内皮细胞 促内皮细胞迁移和形成管腔；与血管生成的炎症过 程有关
转化生长因子β［14］(TGFβ) 单核细胞；细胞外基质 诱导TNF生成 ；刺激纤维蛋白酶原激活抑制剂的产生
表2　主要的抗血管生成因子
成份
血管抑制素［17］ 内源性纤 溶酶原片段 抑制内皮细胞迁移，诱导内皮细胞凋亡
白介素-1，12［19］(IL-1，12) 蛋白质 参与血管生成的炎症反应血 管生成的启动
最早在研究胎儿血管形成期的内皮细胞及成熟机体血管新生部位发现内皮细胞中存在大量转录因子-ETS-1，日本佐藤靖史等人［20］用ETS-1研究了血管新生的机制。他们用血管形成促进因子(aFGF,bFGF,VEGF,EGF)刺激人大网膜微血管内皮(HOME)培养细胞、HU vE细胞株和ECV-304细胞等三种细胞，均有ETS-mRNA表达。为了弄清ETS-1蛋白在血管殂成中的意义，利用反义寡核苷酸方法进行了研究；在Ⅰ型胶原凝胶上培养来自微血管的HOME细胞，如用血管形成促进因子刺激人内皮培养细胞，可诱导mRNA产生，但ETS-1反意核苷酸有明显抑制蛋白酶的诱导作用。对内皮细胞游走也同样具有抑制作用。但目前还不清楚ETS-1是如何通过基因表达对细胞游走进行调节的。2　血管生成的基因治疗