医药学论文：游离脂肪酸致胰岛素抵抗的机制

关键词： 胰岛素抵抗 游离脂肪酸(FFA) 型糖尿病
胰岛素抵抗的本质就是单位胰岛素的生物效应的降低，即胰岛素刺激葡萄糖利用能力的降低。最初，可以通过代偿性增加胰岛素分泌，产生高胰岛素血症，维持血糖水平正常。当这一过程发展到超过机体代偿极限，则表现为糖尿病。肥胖和2型糖尿病人中，普遍存在着胰岛素抵抗，这一点已从单纯性肥胖到肥胖性糖尿病患者的一系列研究中得到证实。可以说，胰岛素抵抗贯穿于2型糖尿病的整个发生、发展过程中。不仅表现在外周组织(即葡萄糖摄取的降低)，而且还表现在肝脏(即肝糖输出的增加)。然而胰岛素抵抗的机制，目前并不十分清楚。近年来认为游离脂肪酸(free fatty acid, FFA)在致胰岛素抵抗中占有重要地位。
正常生理条件下，脂肪分解产生的FFA由脂肪细胞释出进入血循环。而不同状态下，FFA氧化的量可以呈现出很大的差异。在肥胖者，尤其是腹型肥胖情况下，存在着脂肪代谢紊乱。脂肪的堆积，导致脂肪分解的活跃，大量FFA进入血液，产生高FFA血症。肥胖病人在血脂正常时，FFA已经升高，表明在反映机体脂代谢情况方面，FFA的变化比甘油三酯和胆固醇脂的变化更敏感。而且研究已证实2型糖尿病中，甘油三酯升高是独立于年龄和体重的危险因子。由此可以看出，FFA升高与胰岛素抵抗产生有着密切的联系。
1.抑制葡萄糖氧化：1963年Randle等〔1〕提出葡萄糖-脂肪酸循环学说，为FFA与胰岛素抵抗　的研究奠定理论基　础。其中心内容是：脂肪氧化的增加，可以抑制葡萄糖的氧化；同样，葡萄糖氧化的增加，也可以抑制脂肪酸的氧化，两者之间存在着代谢竞争。而竞争的交汇点是乙酰辅酶A(乙酰CoA)。ATP作为机体可利用能量主要来自于葡萄糖、脂肪酸氧化，而乙酰CoA是这两个过程中最后的共同通道。脂肪酸氧化的活跃，可造成细胞内乙酰CoA堆积。通过变构作用，乙酰CoA对丙酮酸脱氢酶产生强烈的抑制作用，导致三羧酸循环减慢和枸橼酸聚集。而枸橼酸又是磷酸果糖激酶的潜在抑制剂，从而使葡萄糖氧化在初始阶段即被阻滞。而且，FFA对葡萄糖氧化的抑制作用，可以在生理和最大胰岛素刺激水平同样发挥作用。
3.抑制肌糖原合成：早期葡萄糖-脂肪酸循环的研究，主要是FFA对葡萄糖氧化和分解的抑制。随着相关研究深入，一些研究〔5〕发现，FFA除了对葡萄糖氧化途径有抑制作用外，对葡萄糖的非氧化途径，即肌糖原合成同样有抑制作用。可能与以下机制有关：一是增加的脂肪酸氧化可使糖原合成酶亚单位分离，失去其生物活性〔6〕，而这又是糖原合成的限速步骤。另外，脂肪酸氧化的增加消耗NAD的储存，抑制三羧酸循环；枸橼酸盐的增加，又抑制磷酸果糖激酶，最终抑制葡萄糖向细胞内转运。但实际上，糖原合成在糖原合成酶被抑制前就已被抑制，从而提出另一个较早的、与糖原合成酶损伤无关的、由FFA诱导的糖原合成阻断机制〔7〕。糖原合成过程主要依赖糖原合成酶活性和底物6-磷酸葡萄糖与尿嘧啶二磷酸葡萄糖的比率。研究中看到糖原合成降低时，糖原合成酶活性仍正常，故推测可能和6-磷酸葡萄糖/尿嘧啶二磷酸葡萄糖降低有关。观察中也看到两者可以决定糖原合成速率。在脂肪灌注2小时的肌肉样本中就可以看到糖原合成的抑制。而且，由葡萄糖转运和磷酸化抑制产生的6-磷酸葡萄糖/尿嘧啶二磷酸葡萄糖的降低是糖原合成障碍的主要原因。
三、FFA促进糖异生
四、FFA引起高胰岛素血症