医药学论文：急性心肌梗死患者RAS抑制剂的应用选择

  肾素-血管紧张素系统（reninangiotensin system，RAS）激活是急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者最重要的病理生理学反应之一。早期、足量的抑制RAS，对于减轻心室重构、保护心脏功能以致最终降低AMI患者的死亡率和病死率，具有重要的临床意义。其中ACE抑制剂的此种心脏保护作用已为较多的前瞻性随机临床研究所证实。近年来投入临床使用的血管紧张素Ⅱ受体1型拮抗剂（angiotensin Ⅱ type 1 receptor blockers，ARB），因能同时阻断ACE和非ACE途径产生的血管紧张素Ⅱ，且无ACE抑制剂的咳嗽、血管神经性水肿等不良反应，从理论上讲与ACE抑制剂的心脏保护作用相当，甚或优于ACE抑制剂。事实是否真的如此呢？在AMI患者，ARB是否应该优先选用或者完全替代ACE抑制剂，抑或ARB应该与ACE抑制剂联合使用？本文就这些问题复习近年来发表的文献资料，做一简要综述。
1 AMI患者ARB和ACE抑制剂的直接比较
早期的死亡率试验中，有两项研究将ARB和有效剂量的卡托普利（50mg，tid）进行了直接比较（headtohead comparison）［1，2］。其中OPTIMAAL试验（The Optimal Therapy in Myocardial Infarction With the Angiotensin Ⅱ Antagonist Losartan）入选了5477例AMI患者，洛沙坦用量为ELITE试验中慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）患者验证的有效剂量，50mg qd［1］。另一项试验VALIANT（The Valsartan in Acute Myocardial Infarction）入选了14703例AMI患者，缬沙坦用量为ValHeFT试验中CHF患者验证的有效剂量，160mg bid［3］。由于既往研究已经证实，高危AMI患者最能从RAS抑制治疗中获益，两项研究纳入的样本均为高危AMI患者，但入选标准有所区别。VALIANT试验倾向于随机入选有左心室收缩功能不全(left ventricle systolic dysfunction，IVSD)证据和（或）有急性心力衰竭临床或放射学证据的AMI患者，其所采用的ACE抑制剂种类、剂量以及患者入选、排除标准均参照既往的临床试验，提示该试验部分为严格的非劣效性设计。OPTIMAAL试验的入选标准不如VALIANT严格。虽然每一试验的设计目的是验证ARB的非劣效性，但两个试验的主要目的均为验证在所有原因死亡率方面，ARB是否优于卡托普利（50mg tid），OPTIMAAL的研究结果表明，在所有原因死亡方面，卡托普利具有优于洛沙坦的趋势，但未发现洛沙坦的非劣效性。相反，在VALIANT研究中，缬沙坦的效果与卡托普利相当，这一发现为后来正式的非劣效性分析和假设安慰剂分析（imputed placebo analysis）所证实，表明在降低死亡率和减少其他的心血管原因死亡和病死方面，缬沙坦与卡托普利相当。虽然卡托普利组和缬沙坦组因不良反应导致停药的患者比例并无差异，但两组的不良事件仍有区别。卡托普利组的不良反应更多地表现为咳嗽、脸红和味觉障碍；而缬沙坦组的不良反应更多地表现为低血压和肾功能异常。以上研究结果提示，对于高危AMI患者，缬沙坦160mg bid可以替代ACE抑制剂。
2 ACE抑制剂和ARB联合使用
VALIANT是唯一的一项将ACE抑制剂和ARB联合使用与ACE抑制剂单用进行了比较的试验研究［3］。在研究设计上，联合治疗所用的ACE抑制剂种类和剂量均为既往研究已经证实有效的药物种类和剂量。联合治疗组的患者为随机纳入，药物用法为缬沙坦80mg bid和卡托普利50mg tid。结果表明，与单用ACE抑制剂相比，ACE抑制剂和ARB联合治疗并未使高危AMI患者的病死率和其他次级临床终点显著减少，不良事件的发生率如低血压等反而明显增加。
3 有关ARB的一些临床问题
3.1 在AMI后左心室收缩功能不全和急性心力衰竭患者，ARB是否可以替代ACE抑制剂 在降低死亡风险和主要心血管事件方面，VILANT研究证实了缬沙坦160mg bid，效果与证实有效的ACE抑制剂的种类和剂量相当。虽然选择某种药物受费用、耐受性和既往临床经验的影响，但从VALIANT研究的结果看，在高危AMI患者，缬沙坦可以替代ACE抑制剂。
3.2 ACE抑制剂和ARB联合使用，治疗AMI患者未能像治疗CHF患者一样改善AMI患者的预后 原因可能有以下几个方面。
3.2.1 AMI和CHF疾病过程的差别 虽然OPTIMAAL和VALIANT研究同样纳入了LVSD和（或）急性心力衰竭患者，但AMI和CHF的疾病时程以及疾病后期临床事件类型不同。就AMI患者而言，临床事件的发生更多见于AMI后前6个月，而稳定性CHF患者较多见于6个月之后，后者不良事件的发生呈线性增长。随着时间的推移，AMI患者较容易罹患再次急性冠状动脉事件，CHF患者却较容易因心力衰竭恶化而再次住院。但是对VALIANT研究的事后分析（post hoc analysis）结果表明［3］，与CHF患者因心力衰竭恶化需再次住院的患者数目相比，缬沙坦联合卡托普利治疗能够显著减少因MI而住院的患者数目和罹患MI的总患者数。
3.2.2 RAS激活的时相和程度不同 CHF患者表现为RAS较长时期的中等程度激活；而通常情况下AMI可导致短暂、强烈的急性神经内分泌活性增强，表现为血管紧张素Ⅱ的血浆峰值浓度出现于AMI后72h左右［4，5］。在这一急性相开始使用足量的RAS抑制剂，可能不易很好的被耐受［6］。而在CHF患者，RAS抑制剂从小剂量开始，易为患者耐受直至较高的剂量水平。
3.2.3 RAS逃逸现象和ACE抑制剂联合ARB治疗的临床意义 在ValHeFT试验，特别是在CHARMAdded试验中，ARB治疗始于那些即使服用了长时期的ACE抑制剂，症状仍然持续的CHF患者，该部分患者可能存在RAS的慢性激活。长时间应用ACE抑制剂之后，可以出现RAS逃逸现象。后者可能与ACE被诱生、或血管紧张素Ⅰ向血管紧张素Ⅱ转化的酶学途径发生了改变有关（如ACE途径转变为糜酶途径），或二者兼而有之［7～10］。因而当此种情况发生后，在ACE抑制剂基础上加用ARB将使患者更大程度获益。但在VALIANT研究中，ARB和ACE抑制剂联合治疗始于RAS急性、短暂激活之后，由于此时RAS逃逸现象并未出现，故而联合治疗不能使AMI患者出现与CHF患者程度类似的获益。此外更重要的一点是，在RAS早期、短暂激活之后，一种RAS抑制剂即可以实现对RAS最大限度的抑制。
3.2.4 ACE抑制剂的基础治疗剂量不同 VALIANT研究本身在设计上，采用的就是既往研究已经证实有效的ACE抑制剂种类和剂量，在此基础上额外加用了缬沙坦。相反在Val-HeFT和CHARM-Added试验中，研究者对ACE抑制剂的种类和剂量进行了权衡。后两项研究中卡托普利的平均剂量大约为80mg/d［11，12］，VALIANT研究中联合治疗组在1年时卡托普利的平均剂量为107mg/d［3］。CHARM-Added试验中坎地沙坦的获益是在较大剂量ACE抑制剂的基础上取得［12］，而在Val-HeFT试验中，缬沙坦的获益却是以较小剂量的ACE抑制剂为基础［13］。
3.2.5 缬沙坦的治疗剂量不同 ValHeFT试验中，缬沙坦的剂量为160mg bid，而在VALIANT研究中，缬沙坦的剂量为80mg bid［3，11］。虽然从理论上讲，缬沙坦的剂量越大，临床获益也应越大，但VALIANT的研究结果表明，联合治疗时随着缬沙坦剂量的增加，不良事件的发生率随之增加。说明在ARB和ACE抑制剂联合应用时，片面依靠增加缬沙坦的剂量来使患者更大程度获益并不可行。
值得强调的是，即使是在VALIANT研究中，仍有证据表明在足量ACE抑制剂的基础上加用ARB，可以获得额外的生物学效应。与卡托普利单用相比，联合治疗可使动脉压显著下降，因CHF和AMI而导致的累积住院率明显降低。一项研究正在验证对于左心室收缩功能正常的心血管疾病患者，ARB和ACE抑制剂联合使用能否获益，结果尚未公布［14］。
3.3 AMI后是否应常规使用ARB或醛固酮拮抗剂 EPHESUS研究（The Eplerenone PostAcute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy Survival Study）入选了6642例AMI患者，旨在比较在常规使用ACE抑制剂和β受体阻滞剂的基础上，加用依普利酮25～50mg qd和安慰剂的效果［15］。与OPTIMAAL和VALIANT研究的入选标准类似，EPHESUS研究入选的同样是伴LVSD以及有急性心力衰竭临床和（或）影像学证据的AMI患者。结果表明，依普利酮可降低死亡率达15%（P=0.008），因心血管原因死亡或住院的复合终点减少13%(P=0.002)。这一结果强烈提示对于高危AMI患者，应在ACE抑制剂或ARB的基础上加用依普利酮。由于醛固酮可以独立调节血管紧张素Ⅱ的释放，并且ACE抑制剂长期应用后可能出现"醛固酮逃逸"，对于CHF患者而言，在ACE抑制剂或ARB基础上加用依普利酮，从药理学角度看亦有价值［16］。总之，醛固酮拮抗剂是高危AMI患者治疗的有益补充而非竞争性治疗。值得警惕的是，当醛固酮拮抗剂联合应用ACE抑制剂或ARB时，应注意监测血钾，避免高钾血症的发生。
4 结论
对于伴LVSD和(或)急性心力衰竭的高危AMI患者，ARB联合ACE抑制剂治疗可以使此类患者更大获益。ARB的验证剂量和ACE抑制剂的验证剂量并不等效。但联合治疗方案确实为临床医生提供了进一步阻断RAS、挽救生命的额外工具。缺点是足量的ARB可以导致更多的低血压、高血肌酐、高血钾出现。虽然对这些不良事件的监测将导致医疗费用上涨，但ARB带来的良好预后可以弥补这一不足。综合最近的大规模临床试验的结果，我们不难得出结论，ARB在减少高危AMI患者死亡、挽救生命方面的治疗地位日趋稳固。而醛固酮拮抗剂依普利酮的研究结果亦令人鼓舞。相信随着未来研究的进一步深入，在抑制高危AMI患者RAS激活方面，我们会有更多、更有效的方法来进行选择。