医药学论文：急性呼吸窘迫综合征发病机制及诊治进展

关键词： 急性呼吸窘迫综合征（ aRDS）、急性肺损伤（ aLI） 发病机制 诊治
　　急性呼吸窘迫综合征（ acute respiratory distress syndrome， aRDS），以前多称为成人型（ adult）呼吸窘迫综合征，是多种原因引起的急性呼吸衰竭，临床上以呼吸窘迫，顽固性低氧血症和非心源性肺水肿为特征。 aRDS不是一个独立的疾病。作为连续的病理过程，其早期阶段为急性肺损伤（ acute lung injury， aLI），重度的 aLI即 aRDS〔1〕。 aRDS晚期多诱发或合并多脏器功能障碍综合征（ multiple organ dysfunction syndrome， mODS），甚至多脏器功能衰竭（ multiple organ failure， mOF），病情凶险，预后恶劣，病死率高达50％～60％。现就其发病机制及诊断、治疗的若干进展做一简述。

　　1　发病机制

　　aRDS的发病机理仍不甚清楚。某些因素直接损伤肺泡－毛细血管膜（ aCM），导致 aLI，如高浓度氧等有害气体的吸入，首先损伤肺泡上皮细胞。误吸时， pH≤2的胃内容物对 aCM造成严重的化学性损伤；同时食物残渣和胃液本身还可堵塞和污染呼吸道，影响通气功能。弥漫性肺炎引起的急性呼衰，是否应归入 aRDS，尚有争论。现倾向于只要血气等有关生理指标达到标准，仍应考虑为 aRDS。

　　在 aRDS的发病中，更多的情况是原发疾患和诱因是远离肺脏的，却导致了 aLI。这一发病环节尚有许多关键问题值得深入探讨，现仅就若干热点问题做一介绍。

　　1.1全身炎症反应综合征与 aRDS

　　在 aRDS的发病中，致病因子作用于机体，可导致多种炎症细胞的激活和一系列炎症介质的释放，造成机体的损伤。但更重要的是它们可再激活炎症细胞，以"自分泌"或"旁分泌"的方式，释放更多的炎症介质或细胞因子，使机体的损伤信号进一步放大和加强。以白介素－1（ iL－1）为例，单核巨噬细胞，多核白细胞（ pMN）和血小板等释放的 iL－1，可作用于血管内皮细胞（ vEC），使之递次释放血小板激活因子（ pAF）、前列腺素（ pGs）、一氧化氮（ nO）和 iL－8，形成炎症瀑布。一方面这些介质可致 vEC收缩，细胞间裂隙形成；另一方面 iL－8等又可使 vEC大量表达粘附分子，吸引中性粒细胞与 vEC粘附，并通过细胞间裂隙向组织内浸润，进而释放氧自由基和蛋白水解酶等介质，导致机体损伤。

　　因此，目前认为 aRDS发病的关键是致病因子激活了细胞和体液因素，导致了体内过度或失控性炎症反应（ exagger-ated or uncontrolled inflam matory response）。这种炎症反应是全身性的，称为全身炎症反应综合征（ systemic inflammatory re-sponse syndrame， sIRS）。 aRDS只不过是这种全身炎症反应的一部分，故将 aRDS视为 sIRS在肺部的表现。

　　炎症是机体对各种损伤的生理反应，其最终目的是促进损伤的修复。在 aRDS、 sIRS时炎症为何失去控制？可能与炎症介质产生异常、代谢改变，以及机体的反应不当等因素有关，尚需深入研究。

　　1.2代偿性抗炎反应综合征与 aRDS

　　晚近发现，机体在创伤、感染和休克等引起的 sIRS的同时，也发生了代偿性抗炎反应，释放内源性抗炎介质以对抗炎症介质，有助于防止或减轻 sIRS引起的自身组织损伤。但若该反应过度，则成为代偿性抗炎反应综合征（ compensato-ry anti－ inflammatory response syndrome， cARS）。其后果包括两个方面：①使细胞因子由保护性作用转为损伤性作用，炎症过程失控，局部组织及远隔脏器均遭损伤，形成包括 aLI、 aRDS在内的 mODS。②使机体的免疫功能严重受抑，从而引发脓毒症，进一步诱发或加重 aLI、 aRDS或 mODS。

　　当然，如果内源性抗炎介质相对或绝对不足，则不能限制 sIRS的发展，对机体仍然不利。如何使抗炎反应适度，保持体内 sIRS／ cARS的动态平衡，亦需深入研究。

　　1.3肺巨噬细胞在 aLI中的始动作用

　　八十年代，多强调中性粒细胞在 aRDS发病中的作用，但临床发现，中性粒细胞严重低下时仍可发生 aRDS。还发现某些致病因子不通过中性粒细胞，即可直接导致 aLI。而巨噬细胞在 aRDS发病中的作用，近年来倍受重视。已发现 aRDS发病6～24h，肺巨噬细胞数量即迅速增加，且持续时间长。肺巨噬细胞亦来自骨髓的单核细胞，是肺的正常细胞成分，分为4型：①肺泡巨噬细胞（ aM），其数量为肺泡常驻细胞的80％；②肺间质巨噬细胞；③树突状细胞（ dendriticcell）；④肺血管内巨噬细胞（ pulmonary intravascular macrophage， pIM），近几年已先后在犬、猪、羊以及人类发现。有人估计人类的 pIM数量上可能超过 aM，因而在肺的防御、免疫以及 aRDS等发病中的作用更引人注意。有人认为，内毒素等刺激因子作用于机体，首先激活巨噬细胞，释放一系列前炎症细胞因子（ proinflam matory cytokines），包括 tNF， iL－1、6、8和 pAF等。这些前炎症细胞因子进而作用于 pMN、 vEC等效应细胞，产生 aLI。因此，肺巨噬细胞在 aLI的始动环节可能有重要作用。此外，肺巨噬细胞产生的细胞因子（如 iL－8），因不能被血清灭活，而在肺内不断蓄积，可能是 aLI病情持续发展的因素之一，值得注意。

　　1. 4　"二次打击"（ secondinsult）与 aRDS发病

　　近年来发现，机体在受到创伤、烧伤和大手术等"第一次打击"（ firstinsult）后，如并发脓毒症或不恰当复苏（第二次打击），此时因机体已被"第一次打击""致敏"，可发生更为严重的损伤〔2〕。 mileski等的实验表明，兔失血性休克后，如到前炎症阶段方使其复苏，此时再以脂多糖（ lPS）输注，兔对 lPS作用的敏感性大为增加。"二次打击"学说的重要意义在于对临床 aRDS患者，不但要尽快除去原发损伤的打击，还要尽可能避免导致"二次打击"的诱因，以免病情进一步加重、恶化。

　　1.5炎症介质的诱导性释放与 aRDS发病

　　研究表明，炎症细胞在受到 lPS等的刺激后，可使有关酶和细胞因子的基因激活，从而表达和释放大量的炎症介质，造成机体损伤。现已明确，环氧合酶（ cOX）、一氧化氮合成酶（ nOS）和磷脂酶（ pLA）分别有两型，结构型（ constitutive）在生理情况下即有少量表达，为维持组织、细胞的正常功能所必需；诱导型（ inducible）则相反，静息细胞没有或很少表达，而一旦受到前炎症细胞因子等的刺激，表达急剧增加，成为过度释放的炎症介质的主要来源。研究还发现， iL－1、6、8和肿瘤坏死因子－α（ tNFα）等也存在诱导性释放机制。因此，深入研究这种诱导性释放的机理，并进行调控，对于阻断 aRDS时失控性炎症反应，可能有重要意义。