医药学论文：一氧化氮与炎症性关节疾病

关键词： 一氧化氮(NO) 关节疾病 炎症
一氧化氮(nitric oxide,NO)是由L-精氨酸(L-arginine，L-Arg)胍基氮经NO合酶(NO synthase，NOS)的催化发生氧化而形成。NO既兼有第二信使和神经递质的功能，又是效应分子，介导和调节多种生理和病理过程〔1，2〕。Stadler等〔3〕于1991年用白介素1(interleukin 1，IL-1)或内毒素诱导软骨细胞合成NO，提供了软骨代谢涉及NO的最早证据。1992年Farrell等〔4〕发现在类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)和骨关节炎(osteoarthritis，OA)病人的滑膜液和血清中可检测到大量NO代谢产物亚硝酸盐(nitrite，NO－2)，推测NO可能参与这二种疾病关节炎症的病理过程。以后诸多学者〔5，6〕使用NOS抑制剂等工具药对多种关节炎动物模型进行了研究，证实NO是这些关节炎发病过程中的一种重要炎症介质，由此推动了NO与炎症性关节疾病关系的深入研究。本文就NO涉及炎症性关节疾病以及有关药物治疗方面的进展作一综述。
1.1　关节炎病人：RA和OA滑膜液或血清中NO－2含量以及尿中硝酸盐(nitrate，NO－3)或NO－2/NO－3排出量均高于正常人〔4，7～9〕。强的松龙0.5 mg/kg口服，连续2～4周，不但降低RA患者C反应蛋白、血沉、晨僵时间与关节疼痛指数，而且还明显减少尿中NO－3排出。给活动期RA患者甲基强的松龙冲击治疗，1 g/d，连续3天，第4天患者滑膜液中S-亚硝基蛋白(S-nitrosoproteins，S-NP)含量明显减少，且与患者症状、体征以及实验室指标改善呈明显正相关，表明NO可能参与炎症性关节疾病的发病过程。
2　NO参与炎症关节损伤的作用机制
2.1　NO促进其他炎症介质的释放
2.1.2　炎性细胞因子：RA滑膜液中NO－2与TNF-α等细胞因子含量明显增高。NO供体药S-亚硝基乙酰青霉胺(S-nitroso-acethylpenicillamine，SNAP)可浓度依赖性促进RA滑膜细胞产生TNF-α〔16〕。另一NO供体药S-亚硝基谷胱甘肽(S-nitroso-glutathione，S-NO-GSH)亦可明显促进INF-γ和脂多糖诱导小鼠腹腔巨噬细胞产生TNF-α和IL-1α〔17〕。提示，NO对RA关节损伤作用可能与其促进TNF-α和IL-1α产生有关。
IL-1β、TNF-α和内毒素联合应用能分别诱导人或牛软骨细胞产生NO和增强金属蛋白酶活性。L-NAME可抑制其NO产生及金属蛋白酶活性。SNAP可浓度依赖性诱导软骨细胞金属蛋白酶活性增强，表明NO可增强金属蛋白酶活性〔18〕。金属蛋白酶激活可引起软骨基质降解。IL-1诱导软骨释放NO并促进软骨基质蛋白多糖的降解可能与此途径有关。
2.4　抑制滑膜的T细胞浸润
此外，NO还可引起人软骨细胞凋亡，从而削弱了机体对软骨损伤的修复能力。
3.1　NOS抑制剂：根据NOS抑制剂的作用类型可分为〔2〕：①主要抑制结构型NOS(cNOS)，如L-硝基精氨酸(N-nitro-L-arginine，L-NNA)。②主要抑制iNOS，如L-N6-(1-亚胺乙基)-赖氨酸〔L-N6-(1-iminoethyl)-lysine，L-NIL〕、氨基胍(aminoguanidine，AG)。③非选择性抑制cNOS和iNOS，如L-NMMA、L-NAME。连续使用L-NMMA 20天后，少数AA大鼠有蛋白尿，表明肾功能降低可能与其抑制cNOS的作用有关〔6〕。但亦有相反的报道〔19〕，L-NMMA或L-NAME可抑制不同时期大鼠角叉菜胶诱导炎性足肿胀，而L-NIL或AG均不抑制早期足肿胀，仅抑制炎症后期足肿胀，提示早期炎症和后期炎症反应分别由cNOS和iNOS催化生成NO介导的。因此，只有弄清cNOS催化生成NO在炎症性关节疾病中所起的作用后，才能在临床上合理使用选择性还是非选择性iNOS抑制剂，或同时使用NO供体药减轻非选择性NOS抑制剂引起的不良反应。