医药学论文：阿尔茨海默病和血管性痴呆氢质子磁共振波谱研究

【摘要】 阿尔茨海默病（AD）和血管性痴呆（VD）是老年人健康中最主要的两个问题，诊断主要依赖临床资料，大多数为主观指标，长期存在早期诊断、鉴别诊断的困难。本文综述了氢质子波谱在AD和VD的早期诊断和鉴别诊断方面研究状况。
【关键词】 阿尔茨海默病；血管性痴呆；磁共振波谱
痴呆是一种获得性、持续性智能损害综合征，老年期痴呆主要包括阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）和血管性痴呆（vascular dementia，VD）。AD是老年人最常见的痴呆类型，根据尸检病理研究，60%～70%的痴呆为此种类型［1］。VD是第二大常见痴呆类型，约占痴呆类型的10%～20%［2］，AD和VD病理过程不完全相同，但临床表现、危险因素、病理学所见、影像学特征存在一定程度的重叠［3］，在临床上难以准确区分，鉴别诊断的困难长期存在。磁共振技术能够在活体进行形态学和功能学研究，为痴呆研究提供了一个有效的工具。氢质子磁共振波谱（1H-MRS）是近年来发展的无创性研究脑内化合物成分变化的影像学技术，是检测痴呆患者形态学异常之前生化方面早期异常改变的一个敏感手段。本文就其在AD和VD的早期诊断及鉴别诊断等方面的研究综述如下。
1 1H-MRS在痴呆研究中的方法学
1H-MRS有两种定位技术，单体素MRS和多体素MRS，多体素MRS又包括二维和三维MRS成像技术。单体素MRS选择性采集某一立方体体积内组织的波谱，1次仅能提供1个兴趣区化学成分的信息，如需检查1个以上兴趣区需重复扫描。优点是每次采集前均进行了完整的脂肪抑制和水抑制，受邻近组织干扰小，获得的波谱信噪比高，结果可信度高。其缺点是感兴趣容积（volume of interest，VOI）为立方体，为获得较好的信噪比，VOI必须足够大（2.2～15ml），因其内可包含非目标性结构，造成部分容积效应，空间分辨力较低。多体素MRS也成为磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopic imaging，MRSI）或者化学位移(chemical shift imaging，CSI)。1次采集可以同时获得多个部位的谱线或代谢图，依赖三维定位技术，每一个谱采集前需要先做X、Y、Z 3个方向的匀场和抑水，对设备要求高，检查时间长，约为单体素MRS检查时间的2～4倍，每一体素的波谱都受邻近体素影响，信噪比相对较差，可信度低于单体素MRS。
临床根据不同目的选择不同的定位方法。痴呆是弥漫性脑组织病变，AD病变过程按照内嗅皮层/内嗅皮层移行区经海马、扣带回至颞叶外侧、额叶及顶叶、枕叶的顺序发展，病理特征为大脑皮质形成大量老年斑和神经元纤维缠结，皮质萎缩、神经元减少，皮层是病变原发部位。VD发病机制不一，为了发现VD代谢特征，大多数研究选择临床过程和影像学表现相对均一的皮层下小血管病变患者作为研究对象（有时定义为皮层下缺血性血管痴呆，subcortical ischemic vascular dementia，SIVD）［4］，主要病理特征是小血管病变引起腔隙灶或其他皮层下半卵圆中心白质、皮层下深部白质和灰质的慢性缺血缺氧，被覆皮层出现继发性异常改变乃至萎缩，导致全脑容积变小。AD与SIVD临床表现与影像学表现存在一定的重叠，但从疾病发生发展的角度来看，具有不同的模式。单体素MRS信噪比好、可信度高，对早期受累部位的检测有助于早期诊断，缺点是单体素MRS仅能检测有限的感兴趣区，不能反映痴呆患者各种能量化合物在脑内分布的改变。MRSI可以同时获得不同区域的病变信息，尤其是最近出现的全脑3D采集方式［5］，可以获得全脑各个区域的病变信息，用于观察病变范围，并致力于其他类型痴呆的鉴别诊断。
2 痴呆患者1H-MRS化合物的变化及意义
痴呆患者1H-MRS研究的主要对象是NAA、MI和Cho。
2.1 NAA NAA主要在神经元线粒体内合成，存在于神经元细胞及其轴突内，是神经/轴索密度和异型性的标志物［6］。体外波谱研究表明，NAA浓度与AD患者的神经元密度存在正相关关系，NAA水平的降低可作为判断神经元丢失和损伤的可靠指标［7］。关于NAA的生理学作用目前尚不清楚，一般认为，灰质NAA水平反映了神经元缺失和代谢状态的改变，白质内NAA浓度减低反应轴索损伤。大多数研究都发现AD患者NAA浓度较正常对照组低，具有统计学差异［8］。在AD病变明显的脑区（系列性MRI容积测量显示进行性局部脑萎缩的结构），例如颞叶内侧、内嗅皮层、海马和边缘叶系统在AD确诊之前就可以出现NAA的降低，与正常人相比，平均降低10％左右，而视觉皮层、运动区、感觉区的NAA水平降低只有在病变后期才开始出现。有关AD患者白质内NAA的变化结论不一。Meyerhoff［9］研究表明，侧脑室上方脑白质NAA/Cr、NAA/Cho下降，且与正常对照组相比具有显著性差异。而Catani［10］通过对侧脑室三角区周围白质的研究表明，AD患者该区域的NAA/Cr下降，但是与正常对照组相比差异无显著性。Schuff［11］研究显示颞叶内侧（包括海马）和顶叶灰质NAA水平降低，但不包括额叶白质，这一点与AD患者的病理改变模式相一致。VD波谱研究的一个主要目标是发现与AD不同的代谢特征，以便于AD鉴别，目前关于血管性痴呆NAA变化各家争议比较大，MacKay［12］进行的早期研究中测量了AD患者和VD患者颞叶后部灰质的NAA和Cho水平，发现常规MR检查与波谱检查结合可以区分对照组，但是没有发现AD与SIVD间任何差异。Kattapong［13］研究则发现VD患者皮层下白质NAA/Cr、NAA/Cho低于AD患者，达到显著性水平。这种研究结果的差异可能与患者的选择、研究部位的差异有关。
2.2 MI MI主要存于神经胶质细胞中，是神经胶质细胞的标志物［14］。MI T2较短，只有采用短TE（< 40ms，理想条件为30ms或者更短）波谱才能可靠测量。大多数CSI/MRSI序列TE都＞100ms，因此MI测量仅限单体素（SV）测量法。对于AD发生MI增高的病理生理基础一直是尚待解决的问题，其他病变如脑损伤，MI也可升高，对AD病变并无特异性。可以认为特定脑皮质区域排除其他因素的MI增加为原发性神经退行性变的一个特征。AD早期，MI升高早于NAA的下降，首先累及颞叶内侧［15］（对此区进行短TE波谱研究在技术上非常有挑战性，准确性较低，扣带回前部和后部以及大脑白质的MI测量较可靠），平均增长幅度为20％。
2.3 Cho Cho的主要成分为游离胆碱、甘油磷酸胆碱及磷酸胆碱，主要反映脑内总胆碱量。胆碱与细胞膜磷脂的分解和合成有关，同时参与细胞膜和髓鞘的构成，并且是神经递质乙酰胆碱的前体。鞘磷脂分解或者细胞数目的增加可以引起Cho含量的增高。胆碱能神经传递途径功能异常是AD患者胆碱酶抑制剂治疗的理论基础。但AD患者1H-MRS检测到的Cho含量的变化不一。一些研究者发现在AD患者中Cho水平高于对照组［15］。也有很多研究者发现AD患者Cho水平与对照组无明显差异［16］。分析其原因可能是AD患者脑代谢中游离胆碱水平一般正常，磷酸胆碱水平下降，而甘油磷酸胆碱水平相对增高，由于后两者的均衡作用，导致AD的Cho/Cr无明显改变。对于这个问题仍需要更多的研究来支持。VD患者1H-MRS Cho含量的变化各家结论也不同，Herminghaus［17］、Constans［18］和［19］Salem DB发现SIVD患者脑白质Cho水平显著性增高，而MacKay［12］对中后部灰质的1H-MRS研究，没有发现AD和VD患者之间的差异。
3 1H-MRS在痴呆临床应用
3.1 1H-MRS与痴呆的诊断 临床上难以准确区分AD和VD。结构影像学（包括MRI在内）可以为临床诊断提供支持依据，但难以准确鉴别痴呆的类型。1H-MRS对痴呆研究最有意义，和结构MRI检查同时进行，提供更多的诊断信息。MI异常出现于AD早期阶段，NAA/MI比值是诊断AD很有价值的指标，Kantarci［13］与Shonk［20］研究的敏感性和特异性分别为83％、98％和82％、90％。1H-MRS MI检测对AD早期诊断具有非常重要的意义。Waldman［4］对大脑皮质进行研究发现，AD患者枕叶MI/Cr明显高于VD患者，且AD组MI/NAA与MMSE具相关性，而VaD不存在此相关性。同时发现，两组患者NAA/Cr和Cho/Cr的降低没有明显差别。MI异常对VD诊断价值目前结论不一，进一步研究有助于揭示其具体的意义。
3.2 1H-MRS与痴呆的临床病程 随着时间的进展，痴呆患者病变范围不断扩大，患者认知、记忆能力逐渐下降。1H-MRS可通过化合物浓度变化来反应痴呆的病理改变，1H-MRS对NAA/Cr，NAA/MI，MI/Cr及这三种化合物浓度绝对值得测量具有较高的可重复性和稳定性［16］。AD患者MMSE评分与右半球脑皮质NAA/Cr呈明显正相关，可反映痴呆的严重程度［1，12］。Rose等［16］对AD患者研究显示NAA/MI与MMSE之间存在正相关，而MI/Cr和MMSE之间呈负相关。一些代谢物与相应体素萎缩间的相关性也达到显著性水平。最近，Kantarci等［21］探讨了轻度认知功能障碍、AD患者1H-MRS与认知指标（痴呆分级和听说测试成绩）间可能存在的联系，发现NAA/MI的回归分析效果最好。另一项研究发现AD患者MMSE评分和扣带回后部NAA/MI（主要是NAA/Cr的成分，MI/Cr的作用要小）存在密切联系，但是这一现象未见于血管性痴呆患者［22］。SIVD以皮质下白质损害为主，皮质下白质的NAA/Cr和NAA/Cho比值与AD患者相比明显减低［13］，皮质下白质的1H-MRS研究有望发现与MMSE评分的关系，寻求临床检测VD病程进展的客观指标。并且不同部位NAA的变化与MMSE评分的关系可在一定程度上鉴别诊断VD与AD。
3.3 1H-MRS对痴呆疗效的观察 NAA反映神经元的功能状态，1H-MRS检查结果可靠，可重复性高，故NAA的检测可用于药物疗效的监测［23］。AD患者和VD患者都存在胆碱能系统的损害，黄延焱［24］给予卒中性VD患者胆碱酯酶抑制剂治疗后，NAA/Cr升高，Cho/Cr降低，MMSE评分也有增高的趋势，与Cho/Cr存在负相关性。随着痴呆的临床研究的深入，对痴呆的认识也在不断加深，出现了一些新疗法。对于疗效的监测，结构影像学很难发现明显的改变，1H-MRS对检测生物化学方面改变的监测，具有很大的意义。
综上所述，1H-MRS能够从细胞功能代谢的角度对痴呆进行深入的研究，明确病理变化过程，鉴别痴呆的类型，监控疾病的发展演变，但是目前的研究结论尚未获得病理及病理生理的证实，检查方法本身较为复杂，尚未应用到临床实践中。随着研究的深入，1H-MRS比较成为痴呆重要的影像学检查手段，提高痴呆类型诊断的准确度，监测疾病的发展过程。