医药学论文：不同预处理方案自体造血干细胞移植在恶性肿瘤患儿的应用

【摘要】 目的 探讨接受不同预处理方案（化疗加全身放疗和单纯化疗）自体造血干细胞移植患儿的毒副反应、造血功能恢复及疗效的不同。方法 14例随访超过1年患儿，其中预处理方案为化疗加全身放疗6例，单纯化疗8例，观察急性毒副反应、生长发育、造血功能恢复以及生存情况。结果 3年无病生存率：A组67%（4/6），B组60%（3/5）；WBC>1.0×109/L、ANC>0.5×109/L 、PLT>20×109/L；恢复时间（天）分别为：A组（21±9）天、（24±11）天、（26±8）天，B组（18±7）天、（21±8）天、（22±12）天；急性相关毒性：黏膜反应发生率分别为A组84%和B组75%，A组中有Ⅱ级反应，并且有膀胱、腮腺反应；晚期反应：A组中部分病例发生身高生长减缓和内分泌功能异常，放射后白内障发生率为50%（3/6）。结论 两种方案疗效、移植后的造血功能恢复时间及急性相关副作用的发生率相近，但应用全身放疗的患儿有晚期影响发生。
【关键词】 化疗；全身放疗；自体造血干细胞移植
【Abstract】 Objective To compare the toxicities and potential effectiveness of autologous peripheral blood stem cell (PBSC) infusion in children with malignant disease post strong chemotherapy with TBI and without TBI. Methods 6.5~8Gy total body irradiation plus CTX 50mg/kg×2 (group A， 6 cases) versus carboplatin(425mg/m2×4days)， etoposide (338mg/m2×4days)and melphalan (70mg/m2×3days) or busulphan ( 1mg/ kg·6h×3days) and melphalan(140mg/m2)( group B， 8 cases) followed by autologous PBSC for consolidation treatment.Results The mean time for reaching a granulocyte count greater than 0.5 ×109/L and for a platelet count greater than 20×109 /L was ： group A (24±11)days ，( 26±8)days； group B (21±8)days ，(22±12)days. The event-free survival was similar in both groups. The incidence of severe mucositis， cystitis， parotiditis，cataract， disorder of growth and endocrine in group A.Conclusion The outcome ， the duration of neutropenia and thrombocytopenia， and the incidence of acute related toxicites was similar in these patients. In group A， chronic complications were found.
【Key words】 chemotherapy； total body irradiation；autologous peripheral blood stem cell transplantation
自体外周血造血干细胞移植已经广泛应用于恶性肿瘤的治疗，相关的预处理方案也有多种。笔者采用了含全身放疗和不含全身放疗方案的自体外周血造血干细胞移植治疗儿童恶性实体瘤，现就实际应用情况做以下总结。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本组14例，男10例，女4例；平均年龄6.6岁(3.5~9岁)；全部14例患儿均经病理诊断为Ⅲ~Ⅳ期恶性淋巴瘤（7例）和神经母细胞瘤（7例）。平均移植前发病时间291天（180~780天）；平均随访时间1367天（420~4320天），其中11例随访超过1100天。移植时均处于完全缓解或部分缓解。
1.2 治疗方法
1.2.1 移植前治疗 所有患儿均接受常规诱导化疗，神经母细胞瘤患儿进行原发部位的手术切除。
1.2.2 干细胞动员、采集、冻存 于移植前1~3个月进行干细胞动员和采集。动员方案为化疗加人重组粒细胞刺激因子（rhG-CSF），剂量5~10μg/（kg·d）。以CS-3000 plus和COBE spectra- 4型血细胞分离机采集2~3次，采集单个核细胞（MNC）(7.62±2.66)(3.53~8.99)×108/kg ，CD34+细胞(9.18± 5.65) (2.98~17.24)×106/kg，CFU-GM集落(14.16±12.45)(0.67 ~31.65)×104/kg。采集物于-196℃进行冻存，需用时取出经40℃水浴迅速解冻。
1.2.3 预处理方案 （1）A组预处理基本方案为环磷酰胺加分次全身放疗(FTBI)。环磷酰胺剂量为50mg/（kg·d）×2，FTBI剂量为6.5~8Gy，分2次，剂量率≤5cGy/min。此外联合的药物有：阿糖胞苷（1~2）g/（m2·d）×2、足叶乙甙（100~300）mg/（m2·d）×2、甲环亚硝脲（150~250）mg/m2×1次。（2）B组预处理基本方案为卡铂425mg/（m2·d）与足叶乙甙338mg/（m2·d）于-7、-6、-5、-4天进行24h持续静滴，马法兰70mg/（m2·d）于-7、-6、-5天静脉注射；或白消胺1mg/（kg·6h）于-6、-5、-4天口服， 马法兰140mg/m2于 -3天静脉注射。
1.2.4 干细胞回输 预处理结束后24~72h静脉回输，CD34+ 细胞：(3.87± 2.45)(1.16~8.13)×106/kg。
两组患儿年龄、性别、病种、发病时间、移植时疾病状态和干细胞动员方案、采集、回输干细胞数量无差异。
1.3 评定标准
1.3.1 造血功能重建 观察外周血白细胞、血小板和中性粒细胞计数。
1.3.2 急性相关毒性判定 于移植后0、7、14、28天按Bearman标准［1］进行心脏、膀胱、肾脏、肝脏、中枢神经系统、口腔和胃肠道相关毒性评分，肺脏观察至移植后90天。
1.3.3 晚期影响观察 于移植前2周和移植后每3个月检查1次，项目包括：骨髓象、肝肾功能、乙型和丙型肝炎病毒标志物、三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、促甲状腺素(TSH)、生长激素(GH)、睾酮(T)、雌二醇(E2)、黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)。胸部X线片检查、心电图检查、裂隙灯检查晶体。身高增长采用标准差计分表示(SDS)：SDS=（患儿身高-同性别同年龄组平均身高）/同性别同年龄组平均身高之标准差，连续2年中下降>0.3为异常。
1.3.4 疗效评定 评定标准按WHO原则分为：完全缓解、部分缓解、稳定、进展。治疗前2周经影像学（CT或MRI）、骨扫描、骨髓穿刺及血清学检测进行评定，治疗后60~90天复查上述项目，以后每90天复查1次。治疗反应时间：自干细胞输注之日（0天）起。
1.4 统计学方法 采用t检验比较外周血恢复时间，乘积限法进行生存分析，确切概率法比较急性相关毒性的发生。
2 结果
2.1 造血功能重建 两组外周血白细胞（WBC）、中性粒细胞（ANC）和血小板（PLT）计数的恢复情况见表1。