医药学论文：应激抑郁症动物模型的神经机制及其评价

抑郁症是常见的危害人类身心健康的主要精神问题之一，在社会竞争日趋激烈的今天，抑郁症的高发病率更加受到人们的关注。研究和治疗抑郁症的关键问题之一就是动物模型的建立。抑郁症的动物模型可分为评价分析的测量模型(assay models， AM)和病症模拟的类比模型(homologous models， HM)。前者实质上是一种病理评价指标，可用来筛选药物等简易、快速、可以量化的模型方法。后者是通过造模在动物身上模拟疾病的病症，对于探究病理十分有效。抑郁症的类比模型包括应激模型、生化改变模型、孤养模型、转基因动物模型等。应激动物模型被广泛用于抑郁症的研究，随着抑郁症应激理论的不断完善，由此开发的动物模型也得到相应的发展［1］。本文就近年来有关抑郁症的应激动物模型的原理及评价的研究情况作以简要介绍。
1 行为绝望(behavioural despair， BD)模型
1.1 BD模型的主要内容 BD模型包括强迫游泳试验(Forced Swimming Test， FST) 和鼠尾悬吊试验(Tail Suspension Test， TST)。最初由Porsol (1978)提出FST，该法是将大鼠或小鼠丢进盛水的透明圆柱玻璃(树脂)缸中，老鼠会在水里挣扎试图逃脱，努力无效之后会放弃挣扎而漂浮在水面上呈不动的姿势， 即产生"绝望"状态。由此衍生出小鼠的TST模型，是将小鼠尾部悬挂，鼠也会呈挣扎或不动状态。BD模型常以鼠在5～6min不动(即"绝望")的总时间作为抑郁程度的指标［2］。
1.2 行为指标的量化及观测的人工智能化 在实验当中鼠经常很难表现出明显游泳和漂浮行为。"静止不动"的判定不一定非常明确，为了避免较大误差，常需要预先训练评估者(raters)并增加其人数，尽可能降低人为误差。Armario(1988)将鼠在水中的行为细分为3类：游泳、挣扎和漂浮，每个动作均有明确的定义，该标准在以后的研究中被多次采用。洪成志(2003)等利用鼠在水中挣扎激起的水波带动浮标的实际位移转换成数字位移信号，再通过电脑自动运算读出数据。这样不仅省时省力更简易精确。
1.3 抗抑郁剂对BD模型的影响及机制 急性或慢性给予抗抑郁剂TCAs类、MAOIs类、非典型抗抑郁剂、电击治疗（ECT）及睡眠剥夺治疗可改善"不动"时间并伴随动物自主活动减少或不受影响，但安定药和抗焦虑药无此作用，甚至强安定药和抗焦虑药明显延长不动时间并减少自主活动；但是SSRI类的抗抑郁剂很难用这个方法在短期内检测出疗效。而某些抗抑郁剂如丙咪嗪、三唑酮等对大鼠的不动状态无影响。其它药物如苯丙胺、戊巴比妥、抗惊厥药等对于不动状态也具明显的对抗作用，但其中某些药物的作用是非特异的，如苯丙胺，既可减少不动时间，又可增加自主活动。TCAs类药物主要是通过抑制去甲肾上腺素(NA)的重吸收而降低不动时间，用神经毒素破坏蓝斑有此效果，而刺激β受体则可降低TCAs类不动时间的疗效。Bourin (1997) 报道5-HT2A/2C受体与抗抑郁剂对FST影响相关。但对5-HT/NA起双重作用的抗抑郁剂在FST中的效果较单一选择性受体的药物更为明显，刺激NA系统使该系统产生适应性的改变下调5-HT能神经元的末梢的α2异源受体，α2异源受体参与了5-HT/ NA的相互作用。也有报道大脑多巴胺(DA)可降低不动时间，而通过抑制DA回收、刺激DA受体或向中隔核注入NA、phenylephrine（α1-受体激动剂）、isoprot- erenol（β-受体激动剂）或apomorphine（DA受体激动剂）均可增加不动时间。近来，电生理学首次表明大鼠经历FST后，腹侧隔膜神经元的自发性点火率降低达50%［2～4］。
1.4 模型评价 BD动物模型兼具AM和HM功能。有关BD模型的可信度一直存在争议。有学者怀疑动物会对多次的FST产生适应， 或是一种疲劳，并非真正的"绝望"，即使只经历一次FST能否产生抑郁状态也值得怀疑。现在FST和TST更多作为AM，广泛用于抗抑郁药的初筛也可对抑郁进行检测，成为可作参考的标准之一。尽管这一模型存在难以克服的药物作用的假阳性和假阴性反应问题［5］，但与其它抑郁模型比较，该方法简单、快速、敏感等，而且特异性较高，可将抗抑郁药与强安定药和抗焦虑药加以区别，大多数抗抑郁剂产生的效应与临床效价显著相关，因此实验中通常合并使用FST和TST 2种模型来对可能药物进行筛选。BD动物模型是目前最广泛被用来筛选抗抑郁剂的药理学检测模型。
2 习得无助(Learned helplessness，LH)模型
2.1 LH模型的主要内容 LH模型方法理论依据直接来源于Beck的抑郁症认知理论，并由Seligman 和 Overmier(1967)首次提出：动物在不可逃避的电击足底刺激后，再放到可逃避的电击测试箱中会丧失逃脱的能力产生如穿梭逃避或压杆逃避行为的欠缺，处于"无助"的状态。原因可归于学习失败，如动物通过压杆以避免电击的行为学习的失败。这和内源性抑郁较相似。LH动物对电击引起的行为反应呈双相性，最初表现为躁动、挣扎、嘶叫，随之出现淡漠、孤独等。该模型常用于大鼠或小鼠动物，有的还使用电击尾部甚至强烈的噪声刺激，而这些刺激均属于使其厌恶的不可预见性和不可逃避的刺激。
2.2 LH模型的病征 Weiss(1982)研究发现发生在无助鼠身上的症状与DSM-III精神科用于诊断抑郁症患者的症状非常一致，包括：(1)摄食饮水量减少；(2)体重减轻；(3)减少活动、竞争、玩耍、理毛的时间，但时有激动不安的活动行为；(4)睡眠周期异常；(5)性欲减退；(6)在一些测试中显示学习能力下降，辨识错误率增加，但不影响空间学习能力；(7)伴随糖皮质激素提高的HPA轴功能改变，不能被地塞米松抑制；(8) 兴趣减退、快感缺乏。这是抑郁症的核心症状，与脑内奖赏系统的下降相关。通过颅内自我刺激(intracranial self-stimulation)与糖水偏爱度测试得以反应［6］。