医药学论文：紫杉醇在卵巢癌治疗中的应用

紫杉醇（taxol）是天然植物的产物。1963年，首先从太平洋西岸原始森林的紫杉树树皮中分离和提取，由于其来源缺乏及难溶于水的特点，临床应用进展缓慢。1979年，发现紫杉醇具有促进细胞微管蛋白聚合、凝固成束并防止其解聚的独特作用机理，而引起人们的重视［1］。1983年，美国国立癌症中心（NIC）开始了临床试验研究；1992年，美国食品药品管理局批准紫杉醇用于治疗转移性卵巢癌。1994年，美国Bristol公司被获准将紫杉醇用于中国。紫杉醇的研究成为90年代抗肿瘤药物的热门课题。

　　一、紫杉醇的作用机理及代谢

　　紫杉醇是二萜类化合物，相对分子质量为853.9，熔点为213～216℃，具有高度亲脂性，不溶于水［2］。紫杉醇特异作用于细胞周期的G2期和M期，使微管在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤体丝，阻止肿瘤细胞的分裂和繁殖。紫杉醇也作用于巨噬细胞上的肿瘤坏死因子（TNF）受体，促使释放白细胞介素（IL）-1、TNF-2、IL-6、干扰素（IFN）-1、IFN-2，对肿瘤细胞起杀伤或抑制作用［3］。

　　紫杉醇的代谢符合非线性饱和分布及排除的二室模型［4，5］。有学者发现，紫杉醇助溶剂-聚氧乙烯蓖麻油可能是致非线性药代动力学的物质［6］。进入血中的紫杉醇，90%与血浆蛋白或组织蛋白结合，特异性的在肝脏微粒体酶P-450中转化成无毒产物6 β-羟基紫杉醇，这是一条重要的解毒途径。紫杉醇投药量的25%经胆管排泄和羟化代谢，48小时内，4.3%～6.6%的紫杉醇以原形从尿中排出［5，6］。所以，肾脏不是紫杉醇主要的排泄途径。

　　二、紫杉醇的毒副作用

　　1.高敏反应（hypersensitivity reac- tion）： 是早期影响紫杉醇应用的最大问题，多发生在用药的第1天，认为紫杉醇是致敏原［7］。另有报道，高敏反应并非紫杉醇本身所致，因有研究证明，其媒介为组织胺，并证实聚氧乙烯蓖麻油可引起组织胺释放。曾发生严重高敏反应者，不宜再用本药［8］。

　　2.骨髓抑制（myelosuppression）：是剂量限制毒性（DTL），为粒细胞减少，用药后3～5天开始，7～14天最低，15～21天恢复。1、3、24小时静脉滴注发生重度粒细胞减少者分别为21%、27%、72%［9］。因此，1小时或3小时静脉滴注是安全的。在紫杉醇和顺铂（DDP）联合用药时，顺序或反顺序滴注，粒细胞减少前者较后者明显，3级血小板减少为5%左右，但无出血现象，贫血与紫杉醇无关［10］。

　　3.心脏毒性（cardiotoxicity）：最常见的是无症状心动过缓，发生率为29%.可出现室性心动过速、房室束支传导阻滞、心肌缺血和心肌梗死，前两者与紫杉醇有关，但后两者可能是前驱用药致使心肌耗氧量增加所致［11］。4周内有心肌梗死者及治疗期间出现严重房室传导阻滞或心肌缺血者，不宜应用紫杉醇。

　　4.神经毒性（neurotoxicity）：剂量超过250mg/m2即可发生神经毒性，并有蓄积作用。主要表现为手套或长袜状分布的麻木、刺痛、灼痛感觉神经病；暂时性较大关节痛及肌痛［12］。症状通常在24～72小时出现，一般为1、2级。停药后症状逐渐消失，无需治疗。

　　5.胃肠道毒性（gastrointesting toxici- ty）：为轻而持续短暂的胃肠道毒性，不需要治疗。紫杉醇可引起严重的腹痛，是局部神经及胃肠道毒性的共同作用结果［13］。

　　紫杉醇可引起肠坏死［14］，表现为发热、白细胞减少及腹痛。Rose等［15］认为，肠坏死与原发肿瘤类型、肠道受累情况以及此前肠道手术无关，可能与胃肠道上皮有丝分裂停止有关，但不能确定是否与严重白细胞减少所致的阑尾炎相关。

　　6.其他毒性（other toxicity）： 100%病人发生全部体毛脱落，但可以再生。如药物渗入皮下可引起软组织局部损伤。严重肝功能损伤不到1%，而严重肾功能损伤未见报道［13，16］。

　　三、紫杉醇在卵巢癌治疗中的应用

　　（一）单一用药

　　在紫杉醇的早期研究中，紫杉醇是治疗复发性和难治性卵巢癌的首选药物［16］。剂量一般为135mg/m2、175mg/m2、250～300mg/m2，有效率分别为15%、20%、48%［12，17-20］。提示，紫杉醇具有量-效关系，但毒副作用也随之增加。有学者针对这一问题，对复发卵巢癌进行了用药间隔为1周的研究，剂量为40～100 mg/m2，有效率为28.9%.剂量为80 mg/m2时，没有发现明显的毒副作用。因此，每周用药可提高紫杉醇疗效［21］。Aravantions等［22］提出，生存期与先前应用的化疗基团数、期别及化疗完成状态有关，与停止化疗时间无关。单药治疗卵巢癌的生存率，2年为18%，3年为11%，5年生存率仍在较低水平。体内研究证实，紫杉醇可抑制DDP的毒性，两药之间无交叉抗药。因此，提出可应用联合化疗治疗上皮性卵巢癌［23］。

　　（二）联合化疗

　　1.紫杉醇与DDP联合（PT）化疗：Goldberg等［23］对先前应用紫杉醇作为挽救治疗的49例病人进行紫杉醇135mg/m2、DDP 50mg/m2静脉滴注的研究，其中38例进行疗效评定，完全缓解为14例，部分缓解6例，有效率为63%；随访23个月，所有病人生存期平均12个月，有效者生存期平均＞23个月，所有完全缓解者均健在。单一应用紫杉醇进展的12例病人，4例缓解，铂抗药和敏感者缓解率及生存期相似。

　　Mcguire等［24］对410例初次手术残留肿瘤直径＞1 cm的病人进行PT/DDP加环磷酰胺（PC）随机试验比较。紫杉醇135mg/m2、DDP75mg/m2、CTX750mg/m2，3周重复1次，6个疗程后，再次手术观察疗效。PT和PC两组有效率分别为73%和60%；完全缓解率分别为51%和31%；缓解期平均分别为17.9个月和12.9个月；生存期平均分别为37.5个月和24.4个月，两者比较差异均有显著性。二次探查术时病理的完全缓解率分别为26%和20%，差异无显著性。PT的疗效明显优于PC.

　　PT治疗卵巢癌的有效率及病理缓解率，显著高于紫杉醇单一用药，即使对曾经应用单药紫杉醇或DDP联合化疗失败者仍有效。妇科肿瘤专业学组（GOG）已把PT作为治疗晚期卵巢癌的一线化疗药物。

　　2.紫杉醇与卡铂联合化疗：由于卡铂无DDP的神经毒性，卡铂与紫杉醇联合化疗正在研究中。Huinink等［25］对46例晚期初治卵巢癌病人进行药物剂量的研究发现，3周重复1次用药，最大耐受剂量，紫杉醇为200mg/m2、卡铂为500mg/m2，完全缓解率为43.5%，部分缓解率为28.3%，有效率为71.8%.4级骨髓抑制不超过7天，非血液毒性轻，二次探查术9例为完全缓解。