医药学论文：雄激素非依赖性前列腺癌的研究进展

[关键词]雄激素前列腺癌
[关键词]雄激素前列腺癌
前列腺癌（PCa）是欧美国家男性最常见的恶性肿瘤之一。随着我国人口老龄 化及诊断水平提高，PCa发病率也有明显增高趋势。临床应用前列腺特异抗原（PS A）检测后，PCa的检出率大大增加。对于局限性PCa，应用放射和外科手术治疗取 得较好的疗效，但对有转移的PCa却缺乏有效的治疗措施。1941年Huggins和Hodge s首先发现PCa细胞依赖雄激素刺激生长，提出雄激素阻断治疗PCa，手术或药物去 势成为晚期PCa治疗的金标准。但雄激素完全阻断治疗却难以防止PCa疾病的进展， 部分患者会发生对雄激素治疗不敏感。临床上，通常将应用雄激素完全阻断但疾病 仍有进展的前列腺癌称为雄激素非依赖性前列腺癌（AIPC）。本文对AIPC的发病机 制及治疗的研究进展予以综述。 1雄激素非依赖性前列腺癌发病机制 前列腺癌为一异质性疾病，其由雄激素依赖性向雄激素非依赖性转变的机制尚 不十分清楚，研究着重于以下几方面。 1.1雄激素受体（AR）突变与AIPCAIPC的发生与AR突变的关系密切，AR在AI PC发展过程中并没有消失［1，2］，而且在雄激素祛除治疗后复发的PCa中AR反 而有扩增［3，4］，因而推测AR水平的提高能使肿瘤细胞在雄激素低水平的环 境中生长。但Radmayr等［5］研究证明AR的突变能够破坏AR的功能或使之减低 ，导致靶器官丧失对雄激素反应能力，从而引起雄激素完全或部分不敏感性PCa。 AR的突变能显著影响PCa的进展，Marcelli等［6］发现，同原发肿瘤相比，在 有转移的PCa中AR突变的频率较高。迄今为止，已经证明有几种突变影响AR的功能 。在雄激素依赖性PCa细胞株研究中发现配体结构区T877A点突变能改变AR的功能， 这样不仅雄激素，而且孕激素、雌二醇等都能激活AR，甚至非固醇类抗雄激素制剂 亦能激活AR［7］，这使雄激素去除治疗AIPC无效。T877A点突变在晚期PCa中也 被证明存在［8，9］。其他被证明能影响AR功能的点突变有V715M［10］， L701A［11］等。 1.2信号传导系统与IAPC前列腺细胞的增殖、存活依赖于生长因子、细胞外 基质和其他刺激物产生的信号激活细胞边缘受体。这些信号被依次传递至细胞核内 ，导致转录因子的激活，从而提高或降低调控细胞增殖、分化和凋亡的基因的表达 水平。其中这些信号的改变，都能影响细胞的增殖、分化和凋亡，使PCa向AIPC发 展。 1.2.1雄激素受体信号研究表明AR可能为与DNA作用的受体复合物的一部分， 这一受体复合物内许多辅因子、雄激素共激活因子，能增强或能抑制AR的转录活性 。AIPC的发生与AR的过度表达有关已得到证明，而AR的过度表达与不同的生长因子 及细胞因子激发有关已在AIPC细胞中得到证明，这些因子包括表皮生长因子（EGF ），胰岛素样生长因子-1（IGF-1），角质细胞生长因子（KGF），和白介素-6（I L-6）［12，13］等。已有研究表明AR可不依赖雄激素与蛋白激酶信号［14， 15］和受体酪氨酸激酶信号（RTK）［16］相互作用。Craft等［17］研究 表明Her2/neu在雄激素缺乏的状态下能过度表达，并且在AIPC细胞中能激活AR，而 这种激活不能被氟他胺阻断，提示由Her2/neu酪氨酸激酶激活所激发的信号能提高 AR的反式激活功能。同样，Signoretti等［18］发现雄激素依赖性PCa向雄激素 非依赖性转变时，Her2/neu表达提高。另外，AR的复因子和共激活因子的变化也能 影响AR的功能，这一点已经在体外PCa的研究中得到证明［19，20］。Hellawe ll等［21］应用胰岛素样生长因子受体-1（IGF-1R）反义寡核苷酸或反义RNA转 染人AIPC细胞株DU145，并应用顺铂、米托蒽醌（mitoxantrone）、紫杉醇（pacl itaxel）处理后培养表明能显著抑制IGF-1R蛋白表达水平，提高细胞对化疗药物的 敏感性，进一步表明下调IGF-1R能提高药物诱导的细胞凋亡。这些研究表明信号传 导系统在AIPC的发生过程中起着重要的作用，通过阻断这些信号的传导而抑制AR的 活化，能够起到治疗的疗效。 1.2.2受体酪氨酸激酶（RTKs）信号RTKs包括许多生长因子受体（GFR）:EG F受体、PDGF受体、VEGF受体、FGF受体等。一般细胞外信号（GFs）与靶细胞膜上 相应RTK结合，激活膜内相应的酪氨酸激酶（TKs）进入细胞内，再通过胞浆第二信 号传导分子间的相互作用传至核，调控细胞增殖、转化及其它细胞反应，维持细胞 正常的生态平衡。在GFs信号传递链锁中的任何改变（包括在一GF或RTK改变），均 可导致生长异常或无控增殖。RTKs的过度表达能影响细胞的存活和生长。有研究表 明表皮生长因子（EGF）在PCa中表达，PCa由激素依赖性向非激素依赖性转变时其 表达水平提高有关［22，23］。Sirotnak等［24］研究证明应用表皮生长因 子受体酪氨酸激酶抑制剂ZD1839能够显著抑制AIPC细胞的生长，联合应用bicalut amide抑制效果更加明显，也证明了受体酪氨酸激酶在AIPC的发生及治疗中的重要 价值。 1.2.3凋亡调节异常近来不少学者从凋亡的角度研究了AIPC的发生机制。去 势后，绝大多数前列腺上皮细胞和雄激素依赖性肿瘤细胞可发生凋亡，但却不能引 起AIPC细胞的凋亡。Bcl-2是一种抗凋亡基因，其过度表达可以抑制细胞的凋亡而 阻碍或延迟正常细胞分化，有助于肿瘤的发生。正常前列腺中Bcl-2只在基底内皮 细胞有少量表达，而在不同分期的PCa及激素治疗后转移的PCa中表达广泛［25］ 。Raffo等［26］应用免疫组化技术发现，在正常人前列腺分泌上皮无Bcl-2 蛋白表达，而在PCa，尤其是AIPC，其表达显著增高。当PCa细胞系LNCaP被Bcl-2的 cDNA转染移植于裸鼠后，肿瘤的形成时间缩短，生长不再依赖雄激素。一些抗肿瘤 药物如泰素（paclitaxel）和长春花碱（vinblastine）通过诱导Bcl-2磷酸化而使 之失活，致使凋亡发生，对AIPC的治疗有一定的效果。 　　2AIPC的治疗研究进展 AIPC细胞生长不依赖雄激素，因此单独激素治疗的疗效不佳，需要非特异治疗 ，包括化疗、放疗及基因治疗途径的配合。 2.1抗雄激素撤除和再次激素治疗1993年Kelly和Scher［27］发现应用抗 雄激素药物（氟他胺）治疗反应良好的PCa患者，长期应用后，症状复发并有加重 ，PSA水平升高，撤除缓退瘤后，症状迅速好转，PSA亦下降，故称之为抗雄激素撤 除综合征（antianˉdrogenwithdrawsyndrome），研究证明抗雄激素撤除综合征 的发生与AR的突变有关。PCa内分泌治疗开始多应用抗雄激素治疗，长期应用后易 发生AIPC，Oefelein等［28］发现PCa发展至AIPC通常需要44个月，有较高PS A低点浓度（nadirlevel）的患者易发生AIPC，因而临床应用雄激素阻断治疗前应 了解PSA浓度，治疗时应结合PSA监测水平及时停用抗雄激素药物，防止AIPC的发生 。AIPC一旦发生，应及时改用其他激素治疗。研究表明开始即应用联合阻断雄激素 治疗的PCa患者，停用激素后PSA能维持较长时间低水平，而且对再次应用抗雄激素 治疗有良好的反应［29］。发生AIPC后的用药是一个值得研究的重点。国外学 者［30］认为患者症状或影像学诊断有进展的PCa患者应及时应用再次激素治疗 ，认为再次激素治疗是治疗AIPC较好的方法，主要包括:（1）再次抗雄激素治疗， 改用抗雄激素药物如bicaluˉtamide，bicalutamide为非甾体类新一代抗雄激素药 物，与AR的亲和力比缓退瘤强4倍，中枢作用轻微，毒性低，副作用少，半衰期长 。（2）针对肾上腺类固醇合成的药物如酮康唑（ketoconazole），雄激素非依赖 性PCa中，仍有部分肿瘤细胞保持对雄激素的敏感性（肾上腺来源的睾酮），因此 使用药物抑制肾上腺类固醇产生从而进一步降低睾酮水平，可获得一定疗效。氨基 苯乙哌啶酮、酮康唑及皮质类固醇通过该机制发挥作用，但应用酮康唑易发生维生 素D缺乏，因而Peehl等［31］认为临床应用酮康唑时应该补充钙剂。Saika［ 32］等应用地塞米松治疗排除了雄激素撤除综合征的D2期19例AIPC患者，发现有 9例患者PSA水平下降，2例患者下降超过80%，同时13例有骨痛症状患者中7例明显 改善，表明地塞米松能降低PSA水平，改善患者症状。（3）雌激素治疗如己烯雌酚 等，体外研究显示雌激素可激活从雄激素非依赖性前列腺中分离出的突变的AR。有 人采用大剂量雌激素治疗雄激素依赖性PCa，绝大多数的患者疼痛缓解，血PSA水平 明显下降。 2.2化疗由于AIPC的发生机制复杂，涉及AR基因突变和受体信号传导的各个 环节，其中任何环节起作用都会影响治疗，因而单纯应用一种药物难以产生良好的 疗效，目前对AIPC的治疗多注重于联合化疗，如何找到一有效的联合化疗方案，是 研究的重点。 2.2.1蒽环类为主的方案米托蒽醌（mitoxˉantrone）是一种蒽环类抗生素 ，临床研究表明每周一次小剂量用药，患者有较好的耐药性，并与强的松或氢化可 的松有较好的协同作用，对AIPC患者有姑息性治疗作用［33］。 小剂量阿霉素虽然对晚期PCa的骨痛症状有一定的姑息性缓解作用，但对AIPC 疗效甚微，因而目前多为联合用药方案时应用。Millikan等［34］联合应用阿 霉素、酮康唑，并交替使用雌莫司汀和长春花碱治疗AIPC患者，患者PSA下降80%维 持至少6周，而其存活时间平均为23.4个月，临床症状得到明显改善，表明了联合 用药方案的可行性。 2.2.2雌氮芥为主治疗方案雌氮芥是去硝基氮芥和雌二醇的稳定化合物，以 往曾联合应用雌氮芥和长春花碱，但疗效不佳。近期docetaxel和paclitaxˉel成 为研究热点。docetaxel和paclitaxel都是类微管抑制剂，仅作用时相和作用位点 不同。Beer［35］单用docetaxel或联合应用estramustine治疗AIPC患者，发现 对于有骨转移引起骨痛的患者具有良好的缓解作用。而Fox［36］等在研究AIP C动物模型实验性应用paclitaxel和抗血管生长因子（VEGF）单克隆抗体（rhualp haVEGF），表明paclitaxel和rhualphaVEGF都能抑制肿瘤的生长，但联合应用 对肿瘤生长的抑制效果更加显著。 2.2.3雌莫司汀（estramustine）可以单用或与其他抗肿瘤药物联合应用治 疗AIPC，临床曾联合应用estramustine和长春花碱治疗晚期PCa患者，肿瘤明显缩 小，PSA在部分患者下降甚至超过50%，临床症状亦明显改善［37，38］，但es tramustine通过与微管蛋白作用而引起肿瘤细胞死亡，能够抑制钙离子的移动，从 而引起患者血钙降低［39］，临床应用时应予以注意。 2.2.4苏拉明（suramin）苏拉明是一种生长因子拮抗剂，影响生长因子与其 相应受体的交互作用。该药于1992年用于治疗AIPC，肿瘤体积明显缩小［40］ ，并能降低PSA水平，但苏拉明抑制肾上腺皮质功能，须与肾上腺皮质激素合用［ 41］。 2.2.5PC-SPESPC-SPES为从草药中提取的一种植物制剂，能够抑制肿瘤细胞 的生长，但其作用机制不甚清楚。体内外试验表明PC-SPES能够抑制微管蛋白的聚 合，联合应用紫杉醇有望在临床治疗晚期PCa患者时取得较好的疗效［42］。 2.3放疗仅作为一种辅助性治疗，对AIPC伴有骨转移患者可部分缓解疼痛症 状。但因放疗可引起骨髓抑制，早期使用放疗会给以后的化疗带来困难。 　　3展望 　　AIPC的发生机制尚未完全清楚，目前尚没有有效的治疗方案。因而进一步研究 AIPC的发生、发展机制，致力于针对阻断各种信号途径及基因的抗体研究，是治疗 AIPC很有前景的方向。 　　参考文献 1VanderKwastTH，SchalkenJ，RuizeveltdeWinterJA，etal.Andro genreceptorsinendocrine-therpy-resistanthumanprostatecancer.IntJ Cancer，1991，48:189-193. 2RuizeveltdeWinterJA，JanssenPJA，SleddensHMEB，etal.Androge nreceptorstatusinlocalizedandlocallyprogressivehormonerefracto ryhuˉmanprostatecancer.AmJPathol，1994，144:735-746. 3HobischA，CuligZ，RadmayrC，etal.Distantmetastasesfromprog staticcarcinomaexpressandrogenreceptorprotein.CacnerRes，1995，55 :3068-3072. 4HobischA，CuligZ，RadmayrC，etal.Androgenreceptorstatusof lymphnodemetastasesfromprotstatecancer.Prostate，1996，28:129-135. 5RadmayrC，CuligZ，HobischA，etal.Analysisofamutantandroge nreˉceptoroffersatreatmentmodalityinapatientwithpartialandr ogeninsenˉsitivitysyndrome.EurUrol，1998，33:222-226. 6MarcelliM，IrrmannM，MarianiS，etal.Androgenreceptormutatio ninprostatecancer.CancerRes，2000，60:944-949. 7VeldscholteJ，Ris-StalpersC，KuiperGGJM，etal.Amutationint heligandbindingdomainoftheandrogenreceptorofhumanLNCaPcells afˉfectssteroidbindingcharacteristicsandresponsetoanti-androgen s.BiochemBiophysResCommun，1990，17:534-540. 8TaplinME，BubleyGJ，KoYJ，etal.Selectionforandrogenrecepto rmutaˉtionsinprostatecancerstreatedwithandrogenantagonist.Canc erRes，1999，59:2511-2515. 9GaddipatiJP，McLeodDG，HeidenbergHB，etal.Frequentdetection ofcodon877mutationintheandrogenreceptorgeneinadvancedprostate cancers.CancerRes，1994，54:2861-2866. 10BubleyG，FentonM，FertigA，etal.Thehormonalsensitivityofa ndrogenreceptor（AR）mutationsderivedfromhumantumors.CancerRes（P roˉceedings），1996，37:246. 11ZhaoXY，MalloyPJ，KrishnanAV，etal.Glucocorticoidscanpromo teandrogen-independentgrowthofprostatecancercellsthroughamutat edandrogenreceptor.NatMed，2000，6:703-706. 12CuligZ，HobischA，CronauerMV，etal.Androgenreceptoractivat ioninprostatictumorcelllinesbyinsulin-likegrowthfactor-1，kera tinocytegrowthfactor，andepidermalgrowthfactor.CancerRes，1994，5 4:5474-5478. 13HobischA，EderIE，IrisE，etal.Interleukin-6regulatesactitiv ationoftheandrogenreceptor.CancerRes，1998，58:4640-4645. 14SadarMD.Androgen-independentinductionofprostatespecificant igengeneexpressionviaacross-talkbetweentheandrogenreceptorand proˉteinkinaseAsignaltransductionpathways.JBiolChem，1999，274（ 12）:7777-7783. 15NazarethLV，WeigelNL.Activationofthejumanandrogenreceptor throughaproteinkinaseAsignalingpathway.JBiolChem，1996，271（3 3）:19900-19907. 16CraftNA，ShostakY，CareyM，etal.Amechanismforhormone-inde ˉpendentprostatecancerthroughmodulationofandrogenreceptorsigna lˉingbytheHer-2/neutyrosinekinase.NatureMed，1999，5（3）:280-28 5. 17CraftNA，ShostakY，CareyM，etal.Amechanismforhormone-inde ˉpendentprostatecancerthroughmodulationofandrogenreceptorsigna lˉingbytheHer-2/neutyrosinekinase.NatureMed，1999，5（3）:280-28 5. 18SignorettiS，MontironiR，ManolaJ，etal.Her-2-neuexpression toˉwardandrogenindependenceinhumanprostatecancer.JNatlCancerI nˉst，2000，92:1918-1925. 19CuligZ，HobischA，BartischG，etal.Androgenreceptor-anupdat eofmechanismsofactioninprostatecancer.UrolRes，2000，28:211-219 . 　　20Nessler-MenardiC，JotovaI，CuligZ，etal.Expressionofandrog enreˉceptorcoregulatoryproteinsinprostatecancerandstromal-cell culturemodels.Prostate，2000，45:124-131. 21HellawellGO，FergusonDJ，BrewsterSF，etal.Chemosensitization ofhuˉmanprostatecancerusingantisenseagentstaretingthetype1in sulin-likegrowthfactorreceptor.BJUInt，2003，91（3）:271-277. 22WeeraratnaAT，ArnoldJT，GeorgeD，etal.Rationalbasisfortrk inhibiˉtiontherapyforprostatecancer.Prostate，2000，45:140-148. 23ScherHI，SarkisA，ReuterV，etal.Changingpatternofexpressi onoftheepidermalgrowthfactorreceptorandtransforminggrowthfact orintheprogressionofprostaticneoplasms.ClinCancerRes，1995，1:5 45-550. 　　24SirotnakFM，SheY，LeeF，etal.StudieswithCWR22xenograftsin nudemicesuggestthatZD1839mayhavearoleinthetreatmentofboth anˉdrogen-dependentandandrogen-independenthumanprostatecancer.Cli nCancerRes，2002，8（12）:3870-3876. 25ColombelM，SymmansF，GilS，etal.Detectionoftheapoptosis-s upˉpressingoncoproteinbcl-2inhormone-refractoryhumanprostatecanˉ cer.AmJPathol，1993，143（2）:390-400. 26RaffoAJ，PerlmanH，ChenMW，etal.Overexpressionofbcl-2resis ˉtancetoandrogendepletioninvivo.CancerRes，1995，55（19）:4438-4 445. 27KellyWK，ScherHI.Prostatespecificantigendeclineafterantia ndrogenwithdrawal:Theflutamidewithdrawalsyndrome.JUrol，1993，149（ 3）:607-609. 28OefeleinMG，RicchiutiVS，ConradPW，etal.Clinicalpredictors ofanˉdrogen-independentprosatecancerandsurvivalintheprostate-s peˉcificantigenera.Urology，2002，60（1）:120-124. 29ScherHI，KellyWK.Flutamidewithdrawalsyndrome:Itsimpactonc liniˉcaltrialsinhormone-refractoryprostatecancer.JClinOncol，19 93，11（8）:1566-1572. 30OHWK.Secondaryhormonaltherapiesinthetreatmentofprostate canˉcer.Urology，2002，60（3Suppl1）:87-92;discussion93. 　　31PeehlDM，SetoE，FeldmanD，etal.Rationaleforcombinationket oconaˉzole/vitaminDtreatmentofprostatecancer.Urology，2001，58（2 Suppl1）:123-126. 32SaikaT，KusakaN，TsushimaT，etal.Treatmentofandrogen-indep enˉdentprostatecancerwithdexamethasone:aprostpectivestudyinsta geD2patients.IntJUrol，2001，8（6）:290-294. 33OHWK，KantoffPW.Managementofhormonerefractoryprostatecanˉ cer.Currentstandardsandfutureprospects.JUrol，1998，160（4）:1220- 1229. 34MillikanR，ThallPF，LeeSJ，etal.Randomized，multicenter，pha seⅡtrialoftwomulticomponentregimensinandrogen-independentprosta tecancer.JClinOncol，2003，21（5）:878-883. 35BeerTM，BubaloJS.Effectsofdocetaxelonpainduetometastati canˉdrogen-independentprostatecancer.CurrUrolRep，2002，3（3）:23 2-238. 36FoxWD，HigginsB，MaieseKM，etal.Antibodytovascularendothe lialgrowthfactorslowsgrowthofanandrogen-independentxenograftmo delofprostatecancer.ClinCancerRes，2002，8（10）:3226-3231. 37SeidmanAD，ScherHI，PetrylakD，etal.Estramustineandvinblas tine:Useofprostatespecificantigenasaclinicaltrialendpointfor hormonerefractoryprostaticcancer.JUrol，1992，147（3Pt2）:931-934. 38AttivissimoLA，FettenJV，KreisW.Symptomaticimprovementassoc iatedwithcombinedestramustineandvinblastinechemotherapyformetas taticprostatecancer.AmJClinOncol，1996，19（6）:581-583. 39ParkDS，Vassilopoulou-SellinR，TuS.Estramustine-relatedhypoc alˉcemiainpatientswithprostatecarcinomaandosteoblasticmetastas es.Urology，2001，58（1）:105. 40MyersC，CooperM，SteinC，etal.Suramin:Anovelgrowthfactor antagˉonistwithactivityinhormone-refractorymetastaticprostateca ncer.JClinOncol，1992，10:881. 41EisenbergerMA，SinibaldiVJ，ReynoLM，etal.PhaseIandclinic aleˉvaluationofapharmacologicallyguidedregimenofsuramininpat ientswithhormone-refractoryprostatecancer.JClinOncol，1995，13（9 ）:2174-2186. 42BonhamMJ，GalkinA，MontgomeryB，etal.Effectsoftheherbale xtractPC-SPESonmicrotubuledynamicsandpaclitaxel-mediatedprostate tumorgrowthinhibition.JNatlCancerInst，2002，94（21）:1641-1647. 　　前列腺癌（PCa）是欧美国家男性最常见的恶性肿瘤之一。随着我国人口老龄 化及诊断水平提高，PCa发病率也有明显增高趋势。临床应用前列腺特异抗原（PS A）检测后，PCa的检出率大大增加。对于局限性PCa，应用放射和外科手术治疗取 得较好的疗效，但对有转移的PCa却缺乏有效的治疗措施。1941年Huggins和Hodge s首先发现PCa细胞依赖雄激素刺激生长，提出雄激素阻断治疗PCa，手术或药物去 势成为晚期PCa治疗的金标准。但雄激素完全阻断治疗却难以防止PCa疾病的进展， 部分患者会发生对雄激素治疗不敏感。临床上，通常将应用雄激素完全阻断但疾病 仍有进展的前列腺癌称为雄激素非依赖性前列腺癌（AIPC）。本文对AIPC的发病机 制及治疗的研究进展予以综述。 1雄激素非依赖性前列腺癌发病机制 前列腺癌为一异质性疾病，其由雄激素依赖性向雄激素非依赖性转变的机制尚 不十分清楚，研究着重于以下几方面。 1.1雄激素受体（AR）突变与AIPCAIPC的发生与AR突变的关系密切，AR在AI PC发展过程中并没有消失［1，2］，而且在雄激素祛除治疗后复发的PCa中AR反 而有扩增［3，4］，因而推测AR水平的提高能使肿瘤细胞在雄激素低水平的环 境中生长。但Radmayr等［5］研究证明AR的突变能够破坏AR的功能或使之减低 ，导致靶器官丧失对雄激素反应能力，从而引起雄激素完全或部分不敏感性PCa。 AR的突变能显著影响PCa的进展，Marcelli等［6］发现，同原发肿瘤相比，在 有转移的PCa中AR突变的频率较高。迄今为止，已经证明有几种突变影响AR的功能 。在雄激素依赖性PCa细胞株研究中发现配体结构区T877A点突变能改变AR的功能， 这样不仅雄激素，而且孕激素、雌二醇等都能激活AR，甚至非固醇类抗雄激素制剂 亦能激活AR［7］，这使雄激素去除治疗AIPC无效。T877A点突变在晚期PCa中也 被证明存在［8，9］。