医药学论文：化疗在非小细胞肺癌多学科治疗中的应用进展

肺癌是严重威胁人类健康和生命的常见恶性肿瘤，其发病率和死亡率在男性居各类肿瘤之首位，在女性居各类肿瘤的第2位。多学科综合治疗已成为肺癌治疗的基本方案。肺癌的治疗从作用范围上可分为局部治疗和全身治疗，前者以手术和放疗为主，后者包括化疗、生物治疗、中医中药等。其中以化疗应用最早，经验最多，是肺癌全身治疗中目前最为成熟的方法。在肺癌的综合治疗中占有重要的位置。肺癌是全身性疾病，即使是Ⅰ期肺癌仍有存在微转移灶的可能性，手术时的挤压出血，有促使癌细胞在局部种植或循血管、淋巴管扩散的机会，创伤亦会使机体的免疫力暂时下降，这些均是肺癌转移形成的因素，也增加了全身治疗，尤其化疗的必要性。根据外国多中心随机大样本，符合循证医学的临床研究结果表明，Ⅰ～ⅢA期NSCLC的治疗应采取多学科综合治疗原则。

 

1 肺癌的单纯化疗

 

80%的非小细胞肺癌（NSCLC）病人在就诊时已属晚期，失去了手术治疗机会，而化疗便成为主要的治疗手段。大量的临床研究证明了化疗对肺癌的治疗效果是肯定的，在患者的机体状况（PS）评分≤2时，化疗更可以延长病人的生存期，提高生活质量。Spira等［1］报告经综合治疗NSCLC Ⅰ、Ⅱ、ⅢA、ⅢB期患者的5年生存率分别为60%～70%，40%～50%，15%～30%，10%～20%。对于NSCLC的化疗方案也存在多种，早期在大规模的临床试验中应用异环磷酰胺、丝裂霉素、卡铂、长春新碱和长春酰胺五药作为单药化疗时，总体有效率>15%。1990年由Gralla提出，Bonoi和Spain分别报道的丝裂霉素、长春酰胺、顺铂（MVP）的有效率为20%～75%，而环磷酰胺、阿霉素、顺铂（CAP）方案避免了丝裂霉素引起的毒性反应，但缓解率不高，因此MVP和CAP一度成为治疗NSCLC的经典方案。Baggstrom和Seagliotti等［2，3］报道局部晚期或晚期肺癌化疗最佳的时机治疗，中位生存期约4～6个月，若用传统（MVP）丝裂霉素、异环磷酰胺、顺铂或依托泊苷（EP）方案等化疗方案治疗，中位生存期约6～8个月。20世纪90年代由于第三代化疗药物（多西他塞、吉西他塞、长春瑞滨、紫杉醇、依立替康，依立泊甙等）广泛应用于临床，以第三代化疗药物和铂类的两药组合方案，如多西他滨、顺铂（DP），吉西他滨、顺铂（GP），紫杉醇、顺铂（TP），长春瑞宾、顺铂（NP）已成为治疗NSCLC一线方案的主流。几种化疗方案之间在疗效和不良反应之间存在一定的差异，但目前尚未发现某一方案存在明显的优势。在提高患者生存期方面三药方案明显优于单药方案；而三药方案与两药方案相比，不良反应增加，生存期无明显提高［4，5］。第三代含铂方案与不含铂方案的疗效相似，但后者不良反应较低。由于用二种第3代抗肿瘤药物联合费用较高，因为历史或用药习惯等因素，目前仍以含铂方案为首选，对于特殊情况，如老年、体弱、肾功能不好等原因，可选用不含铂方案，近年来最多的是用铂类和紫彬醇二药配合，顺铂的剂量为100～120mg/m2的方案和50～60mg/m2方案，哪个方案更有效尚待研究中。但我们的经验是顺铂超过100～120mg/m2并不能进一步提高疗效。铂类和第三代化疗药物联合应用可使病人达到完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和稳定（SP），显著延迟肿瘤的进展时间（TTP），推迟肿瘤的复发和进展，延长平均生存时间（MST）。顺铂和卡铂的疗效相似，顺铂的胃肠道反应较重，卡铂的胃肠道反应较轻，但血液引起的反应大于顺铂［6］。

 

2 肺癌切除术后的辅助化疗

 

肺癌术后的辅助化疗是20世纪70年代开始的［7］。Schabel在应用小鼠的一项临床实验研究中表明肺癌术后辅助化疗可以提高远期治愈率，并可显著延长治疗失败病例的生存时间。术后辅助化疗的目的在于控制杀死手术局部残留的癌细胞和存在于全身的潜在的微转移灶，降低了肿瘤复发和转移的发生率，而且从理论上讲术后辅助化疗也是有效的，因为，此时是机体肿瘤负荷最小的时期，可以延长无瘤期和病人的生存期，越来越多的临床证据亦支持术后辅助化疗作为NSCLC的完全切除术的常规治疗。而且只要病人体质恢复，术后辅助化疗应尽早进行［8，9］。

 

国际肺癌辅助治疗研究组2003（IALA2003）将完全切除肿瘤的术后NSCLC Ⅰ～Ⅲ期患者随机分为含铂的辅助化疗组和观察组，前者接受3～4个周期的化疗，结果显示辅助化疗组总的5年生存率提高4.1%（P=0.03）［10］。

 

在2004年美国肿瘤临床学会（ASCO）年会上，加拿大国立癌症机构临床试验组（NCICCTCT）报告了编号为JBR.10的研究结果［11］，这是一项Ⅲ期临床实验，将肿瘤完全切除术后的ⅠB期和Ⅱ期（除T3NO）的NSCLC病例，随机分为化疗组和观察组共482例。结果显示化疗组中位生存期显著延长为94个月，观察组为73个月（P=0.011）。5年生存率化疗组为69%，对照组为54%（P=0.012）。

 

美国癌症和白血病研究组9633号试验（CACGB9633cancer an leukemia group B9633）在2004年美国肿瘤临床学会（ASCO）年会上报告了ⅠB期（T2NO）NSCLC 344例患者，随机分为术后化疗组和对照组，两组4年总体生存率分别为71%和59%（P=0.028），因此认为对ⅠB期的NSCLC病人术后行辅助化疗时显著降低死亡率［12］。但CACGB9633号试验和JBR.10的研究显示辅助化疗病人生存期延长（4年和5年生存率提高超过71%），远远超过2003年IALT的研究和Meta分析中提到的生存获益（5年生存率提高4%～5%）。其原因是CACGB9633和JBR.10两个研究使用了中档较低，耐受较好的第3代化疗方案，大部分（85%～90%）的患者能接受4个周期的化疗，其5年生存率达12%～15%，2005年长春瑞滨辅助化疗国际试验联盟（adjuvant navelbime internatianal trialist association，ANITA）的试验亦证明肺癌病人术后辅助化疗较单纯手术治疗生存率明显延长［13］。