医药学论文：子宫内膜异位症的药物治疗进展

【摘要】 子宫内膜异位症（Endometriosis,EMs）是一种令人困惑的妇科常见病。近年来，随着对该病基础与临床研究的不断深入，EMs的药物治疗取得了很大进展。本文就EM的药物的治疗方法及其新进展做一综述。
【关键词】 子宫内膜异位症；药物；治疗
子宫内膜异位症是一种常见的妇科疾病，其在育龄妇女中的发病率约为10%，在不育妇女中的发病率可高达30%～60%［1］。近年来并有明显的上升趋势。其主要症状表现为盆腔疼痛和不育。手术虽然是子宫内膜异位症首选的也是最好的治疗方法，但手术不能清除所有的病灶，也不能祛除肉眼看不到的病灶，术后复发常在所难免，因此，药物治疗仍占有重要地位。目前，通过临床验证且已被批准生产或进口上市的治疗子宫内膜异位症的药物有两大类，即雄激素类衍生物和GnRH-a类。 雄激素类衍生物达那唑是治疗内异症传统的有效的药物,但因有明显的雄激素副反应,发达国家目前已少用。GnRH-a是目前公认的治疗内异症最有效的药物,是发达国家最常用的药物,在我国临床应用近年来明显增多。另外,根据临床经验,公认可以缓解子宫内膜异位症疼痛症状有效的药物还有孕激素类和短效口服避孕药类。而其他药物的使用,如芳香化酶抑制剂、GnRH拮抗剂及含药物宫内节育器等还处于探讨阶段。

 

　　1 雄激素类衍生物:达那唑、内美通和孕三烯酮

 

　　1.1 达那唑（danazol） 又名丹那唑，是17ａ乙炔睾酮的衍生物,因此具有一定的雄激素作用。达那唑可阻止垂体FSH和LH的释放,从而抑制卵泡发育和排卵,血雌孕激素水平显著下降,不利于异位子宫内膜的生长和发育。此外, 达那唑对子宫内膜还有直接的抑制作用。长期使用后, 异位子宫内膜萎缩,甚至死亡。研究还发现, 达那唑能调节机体的免疫功能,使患者血清中IL-1，IL-6的水平明显降低，表明达那唑可显著改善与内异症相关的免疫异常［2］。适用于轻中度患者、年轻有生育要求者以及手术后巩固治疗。自月经期第1～3天内开始服用,每天2～3次, 每次200mg,连续服用3个月为1个疗程,可以服用2个疗程,总量每天不超过800mg。有报道称达那唑与他莫昔芬同时服用,可以减少达那唑用量，并减轻达那唑的副作用［3］。另外本品可以阴道给药,可使局部较快的达到较高浓度,止痛与消结节效果较好。常见副反应有肝功能影响、雄激素作用、更年期症状等等，用药期间应每月复诊并检查肝功能，对肝功能轻度升高者可加服联苯双脂继续用药［4］，偶尔有肝功能过高者，宜及时停药并予保肝治疗，一般停药后2～4周肝功能恢复正常。

 

　　1.2 内美通（gestrinone） 化学名三烯高诺酮，国产者药物名为孕三烯酮。内美通为非饱和的19-去甲睾酮的衍生物，具有弱的雌激素活性但在体内则抗雌激素。其作用机制类似达那唑，通过抑制垂体促性腺激素，使LH和FSH下降，进一步抑制卵巢功能减少雌激素的合成；另一方面直接抑制子宫内膜及异位内膜，使异位病灶细胞失活及退化。自月经期第1～3天内开始服用,每次2.5mg,每周2次，连服半年，最大用量为每周10mg。其不良反应发生率和达那唑相似，唯程度较轻。

 

　　2 GnRH-a类

 

　　GnRH-a是一种人工合成的促性腺激素释放激素激动剂，与GnRH相比其稳定性好，与受体的亲和力强，半衰期长，效价约为GnRH的100倍。目前常用的GnRH-a类药物有戈舍瑞林（goserelin诺雷德）、亮丙瑞林（leuprorelin抑那通）、曲普瑞林（tryptorelin达必佳）等等。正常情况下，下丘脑分泌GnRH成脉冲式，使用GnRH-a后，药物持续作用于垂体，与垂体内的GnRH受体相结合，持续占用GnRH受体并移入细胞内，细胞膜GnRH受体缺乏，垂体FSH和LH节律分泌消失，从而抑制卵泡发育和排卵，血雌孕激素水平显著下降，长期使用后，异位子宫内膜萎缩,甚至死亡.药物注入人体后，于4周内持续释放，代谢成肽片段后从肾和胃肠道排出，对肝、肾无毒性。长期用药无药物蓄积现象。一般自月经期第1～5天开始注射，每4周一针，共用6针。用药后两周内可因短暂血雌激素水平上升引起一过性疼痛加重和乳房胀痛（flare-up effect，即点火效应）。此后副反应主要为低雌激素引起的类似更年期的症状，如潮热、出汗、性情急躁、头痛、失眠、阴道干涩、性欲改变、抑郁等。雄激素作用如痤疮、多毛和声音变化等少见。用药后患者多从第2个月开始闭经，可有少量淋漓出血。对血脂和肝功能一般无影响。长期用药可引起骨钙丢失，停药后可逐步恢复。用药期间不宜怀孕，有生育要求者应于停药后月经正式恢复后试行妊娠。针对GnRH-a使用后的低雌激素症状和骨钙丢失，现主张在使用GnRH-a期间加用小剂量雌孕激素即所谓的"反加疗法"（add-back therapy），这样既可防止骨钙丢失，又减少了低雌激素的副反应，同时并不降低对内异症的治疗效果。用药时机为使用GnRH-a的第2个月至停药后1个月。常用的反加疗法有每天加服倍美力0.3～0.625mg及安宫黄体酮2～4mg,或每天加服利维爱1.25～2.5mg。

 

　　3 其他常用于治疗子宫内膜异位症的药物

 

　　3.1 孕激素类药物 常用药物有炔诺酮（妇康片），甲地孕酮（妇宁片）和安宫黄体酮等。孕激素类药物可反馈性抑制下丘脑-垂体-卵巢轴，通过抑制排卵降低体内雌激素水平。此外，还可以直接作用于异位的子宫内膜，使之过度蜕膜变，进而萎缩坏死。一般自月经期第1～5天开始服用，每次剂量在5～10mg之间，一次顿服，以闭经为准，可适当调整药量，疗程一般均为半年。炔诺酮副反应类似达那唑，有时还有恶心、呕吐等消化道症状。甲地孕酮和安宫黄体酮的雄激素副作用较轻。用药期间应定期检查肝功能。因为孕激素会刺激子宫肌瘤长大，故有肌瘤者慎用。

 

　　3.2 短效复方避孕药 常用复方地索高诺酮（marvelon,妈富隆）。避孕药中的雌孕激素类药物可反馈性抑制下丘脑-垂体-卵巢轴，通过抑制排卵降低体内雌激素水平。 此外，还可以直接作用于异位的子宫内膜，使之过度蜕膜变，进而萎缩、坏死。新型口服避孕药在低剂量雌激素的基础上，孕激素更为高效，而雄激素作用轻微。自月经期第1～5天开始服用，每次1～2片，连服半年。有些患者出现恶心、呕吐、头痛、头晕、体重增加和情绪波动等，通常在几个月后消失。对血脂代谢可能有不良影响。另外，避孕药中的雌、孕激素会刺激子宫肌瘤长大，固有肌瘤者慎用。