医药学论文：生殖系统发育过程和内分泌干扰物质对其影响的相关机制

【摘要】 近几年来环境中人为制造的各种外源性物质对人生殖健康的威胁备受关注。许多外源性物质被认为干扰了甾体类激素对生殖过程的正常调控。在进行生殖毒性研究之前需要先了解生殖系统发育的相关生理过程，这些过程的复杂性和可调控性使得外源毒素可以在多个环节对生殖系统产生有害作用。本文阐述了生殖系统发育的生理过程并列举了一些对生殖系统产生不利影响的内分泌干扰物质（EDCs）及其毒性作用的相关机制。
【关键词】 生殖系统；下丘脑；卵巢；睾丸；内分泌干扰；青春期
近年来，环境中的外源性毒物可能对人生殖系统产生的危害越来越受到重视，不断有证据显示很多外源性毒物有干扰内分泌的作用，可能会影响甾体类激素对生殖过程的正常调控，所以，内分泌干扰物质（EDCs）对生殖和发育的影响就越来越受到关注。EDCs对生殖系统的影响可以一直持续到成年，不同类别的化合物通过不同的机制对生殖系统发育产生影响。本文概括阐述生殖系统发育过程中的几个重要阶段，并且对一些已知的具有生殖系统毒性的物质的机制进行探讨。

 

　　1 生殖系统发育过程

 

　　雄性和雌性生殖系统形态和功能的发生发展可以分为几个阶段，胚胎阶段卵巢和睾丸组织的适时分化对出生后及青春期生殖系统的发育成熟有重要作用。性成熟后配子的形成和类固醇类激素的产生均受下丘脑－垂体－性腺轴（HPG）调控，所以HPG轴各部分的正常发育也很重要，例如，下丘脑被认为可以调节雌性哺乳动物生殖周期，而这种生殖周期直到青春期才逐渐形成。生殖系统发生发展的每个阶段都对外源性毒素非常敏感，在胚胎和胎儿发育时期，与一些化学物质的接触不仅会对这个阶段产生影响，还有可能对成年后的生殖功能造成损害［1］。

 

　　1．1 胚胎的生殖系统发育

 

　　1.1.1 下丘脑和垂体 下丘脑－垂体－性腺轴的成熟对胚胎时期生殖系统的发生发展起着重要作用。人的垂体有两叶，在胚胎时期垂体前叶由外胚层口部的外翻部位形成，又称为Rathke's袋。垂体后叶由间脑的垂直突起构成。垂体及邻近外胚层和神经组织的自分泌和旁分泌作用对这些部位的早期分化起到调节作用［2］。在胎儿早期，下丘脑和垂体逐渐具有一定内分泌功能，胎儿期第5周，垂体前叶开始分泌黄体促性腺激素（LH）和卵泡刺激素（FSH），同时下丘脑也开始合成促性腺释放激素（GnRH）和其他激素，当下丘脑与垂体间的入口导管形成之后下丘脑合成的激素开始作用于垂体，对其进行调控［2］。在胎儿发育期，性腺也开始分泌激素，同时与HPG轴相互作用。胎儿期第7周到第8周，男性睾丸间质细胞（Leydig细胞）开始分化，并在胎盘绒毛促性腺激素的调控下分泌雄性激素，睾丸激素在体内的最早高峰出现在胎儿期第12周［3］。胎儿期第10周到第14周，女性开始分泌雌激素，直到第20周才出现高峰，伴随在下丘脑GnRH和垂体性腺激素分泌高峰之后，继而负反馈抑制垂体和下丘脑的激素合成，直至出生。

 

　　1.1.2 基因调节 人体内诱导未分化性腺组织发育为睾丸的基因被称为SRY基因［4］。SRY基因使睾丸发生的分子机制不明。除了SRY基因，其他一些重要生殖系统发育相关基因也逐渐被人们认识。WT1(Wilms Tumor)，一个转录调节子，在泌尿生殖系统发育早期作用于后肾的胚基组织。SF-1(类固醇生成因子－1)，一种核受体，参与转录调节，在男性和女性合成雄性或雌性激素的组织内均有表达，它调节睾丸滋养细胞（Sertoli 细胞）中抗mullarian 激素基因的表达［5］。DAX-1是可以编码一种睾丸拮抗因子的基因，在SRY基因表达高峰的前几天时可以在原始性腺的边缘找到，当生殖发育障碍时，SRY和DAX-1表现为相互拮抗［5］。人SOX-9基因在人类胚胎性腺边缘进行转录，当原始性腺向睾丸发育时该基因表达增强，而当原始性腺向卵巢发育时该基因表达减低［6］。WNT-1可以调节胚胎性腺内甾体类激素的生成［7］。

 

　　1．2 青春期的生殖系统发育 青春期始于下丘脑开始以特定的频率和振幅脉冲式释放GnRH［8］。GnRH的脉冲释放导致垂体促性腺激素对GnRH刺激的反应性增强，同时LH和FSH的合成增加。这些均与细胞表面肽类激素受体识别，编码GnRH受体、促性腺激素亚单位和旁分泌因子的基因高表达相关。对于完全成熟的女性，LH和FSH脉冲释放的振幅和频率随月经周期而变化。青春期促性腺激素活性升高，使得性腺分泌激素水平升高，配子成熟。

 

　　在女性，自发的卵巢促性腺激素前体释放峰值最早出现在青春期。当雌二醇正反馈作用于LH和FSH的释放，并且随着下丘脑－垂体轴完善对这种反馈有所反应的时候，促性腺激素分泌高峰逐渐消失。男性青春期睾丸体积明显增大，可能是睾丸间质细胞生长和睾丸内雄性激素浓度升高共同作用，加速睾丸的发育并提高了血液中雄性激素的水平［9］，14～15周岁开始，日间睾酮血液浓度急剧增加，直至达到成年水平［10］。在LH和FSH，局部生长因子和细胞因子的共同调控下，睾丸进一步成熟。睾丸间质细胞和滋养细胞功能的改变对精子发生起到非常重要的作用。从胎儿时期一直处于有丝分裂静止状态的原始生殖细胞开始分裂为精原细胞。青春期初始生精小管管腔形成，同时睾丸滋养细胞间紧密连接形成，将朝向管腔的表面和组织间隙分隔，形成血－睾屏障。一般男性在12～16周岁，开始精子发生过程。精子发生依赖于FSH和睾酮的激素作用，睾丸间质细胞的支持和旁分泌作用及睾丸滋养细胞产生的雄性激素作用。在成熟的睾丸中，精子不断生成，生精过程按照不同的阶段有序的排列在生精小管中。精原细胞经过几次分裂后进入减数分裂期形成前线期精子细胞。一段时间后，前线期精子细胞完成减数分裂，再进行有丝分裂，成为单倍体精子细胞，进而继续分化为成熟精子。

 

　　2 内分泌干扰物质（EDCs）影响生殖系统的机制

 

　　很多外源性毒物有着干扰内分泌的作用，可能会影响甾体类激素对生殖过程的正常调控功能。内分泌干扰物质（EDCs）会与靶器官的雄激素和雌激素受体结合，或与雄激素结合蛋白或雌激素结合蛋白结合。虽然环境中的化学物质仅有微弱的激素样活性，但是它们与多种激素敏感性通路作用，使其危险性显著增高。某些EDCs可能在环境中存在较少，然而，我们不是只接触一种干扰内分泌功能的物质，更多的情况是我们要同时接触环境中的所用EDCs。因此，这些各种具有激动作用或是抑制作用的EDCs通过激素依赖的信号转导通路共同作用，对人类的生殖健康构成威胁。