医药学论文：纤维蛋白原与冠心病

纤维蛋白原(Fibrinogen,Fg)是血浆中含量较高的大分子蛋白质，它主要通过以下途径参与血液调节：(1)受凝血酶等因子的作用形成不可溶解的纤维蛋白多聚体。(2)与血小板膜上受体结合导致血小板聚集。(3)以其本身或其降解产物影响纤溶系统。近来，大量研究证明，血浆Fg水平与冠心病之间存在密切的联系，现综述如下。

 

1 Fg的结构与功能

 

1.1 Fg的结构 正常血浆中Fg的含量为2～4g/L，其组成是不均一的，但绝大部分为分子量34万的分子，它是一种糖基化的蛋白质，其一般结构早在70年代末至80年代初就已清楚，分子由3对多肽链组成，由二硫键连结，形成对称的二体结构，通常用（Aα2、Bβ2、γ2）表示，一般将Fg的结构划分为中心区（E区）和外围区（D区），6条肽链的N端组成E区，纤维蛋白肽A（FPA）和纤维蛋白肽B（FPB）即位于该区。

 

1.2 Fg的功能 Fg可以参与凝血、血小板聚集及纤溶过程，从多个侧面调节血液循环。

 

1.2.1 与凝血酶结合 Fg是凝血酶的底物，X射线衍射报告，凝血酶的活性位点分为独立的两部分，其一是包含催化性结构Asp-His-Ser的催化活性中心，其二是与催化活性不相关联的纤原识别位点［1］，凝血酶作用于Fg的N端AαArg16和BβArg14处，分别释放出FPA和FPB，其中前者的速度快于后者，被切去FPA和FPB的Fg成为纤维蛋白单体，它可以进一步聚合以形成多聚体，在单体聚合过程中，α链C端的空间取向起着关键作用［2］。FPA和FPB既是凝血酶作用于Fg的产物，又是凝血酶的底物，其中AαGly6-Arg16是凝血酶的结合位点［3，4］。Phe8和Gly12是不可替换的功能残基，这些氨基酸突变将导致异常Fg血症。凝血酶上与Fg非酶切位点结合部位被称为Fg识别位点(FRS)，由于水蛭素C端的电荷特性与纤维蛋白原上某段肽链相似，所以水蛭素与凝血酶上的FRS结合，这样就可灭活凝血酶块上被固化的凝血酶，使得溶栓治疗时可以有力地防止再次形成血栓，这就是为什么水蛭素较肝素更好地防止溶栓后血栓再形成的原因。

 

1.2.2 与血小板上膜受体结合 大量实验已证明，血小板膜上的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa是包括Fg在内的许多粘附蛋白所共有小肽Arg-Gly-Asp(RGD)的受体，目前普遍认为，在Fg处于可溶解状态时，它通过RGD及γ链C端10～12肽（HHLGGAKQAGDV）来与血小板结合，有结果证明RGD与GPⅢa上217～231段的结合对血小板活化是极为重要的。

 

1.2.3 与t-PA的结合 Fg受凝血酶作用形成纤维蛋白，这对于生理止血很重要，同时也是病理过程血栓形成时的一个环节。纤维蛋白可被纤溶酶降解，而纤溶酶是由体内酶原形式经t-PA等激活物激活形成的，Fg不仅是纤溶酶的底物，同时它还能加强t-PA的活性，以前认为纤维蛋白是通过与t-PA上K2区及指环区结合而发挥功效的，近来的研究表明t-PA的K1区也能参与同纤维蛋白的结合。

 

2 Fg升高与冠心病关系的相关临床研究

 

Meade等对1511例40～60岁的对象进行了3年前瞻性研究［5］，观察凝血因子Ⅶ和Ⅷ，Fg，平均10年（7.3～13.5年）随诊，发现患缺血性心脏病（IHD）109例，其中5年内发病者59例，5年以上发病者50例，其Fg值为：3.15±0.71g/L（109例），5年内者为3.28±0.7g/L（59/109），5年以上者3.00±0.69g/L（50/109），而对照组为2.90±0.59g/L；Fg，Ⅶ与胆固醇值升高时，5年内IHD发病危险性分别增加为84%、62%及43%。说明Fg升高是IHD的危险因素之一。同时，研究也表明，当Fg值升高时，IHD危险性增加在较低年龄组比较高年龄组更具危险性。Ernst等也进行了大量的关于Fg与心血管病（CVD）的研究［6～9］，所有结果均表明Fg与CVD相关（见表1），调查发现，血浆Fg在上三分之一高限的含量组2～5年内IHD或冠心病［8］发生率是下三分之一Fg低含量组的3倍，若血浆Fg水平高出健康对照组平均值1～2g/L，5年内其发生IHD的概率是84%，而血浆胆固醇含量相应高出一个标准差时，其IHD发生率仅增加43%。

 

表1 血浆Fg与心血管病（CVD）的关系(略)

 

3 影响Fg含量的重要因素

 

3.1 年龄、性别、体重及种族差异 流行病学资料［5，7，10］发现血浆Fg含量随年龄、体重、腰-髋比值等显著增加，且女性血浆Fg含量在各个年龄组均高于男性［11，12］。

 

3.2 吸烟与饮酒 吸烟与Fg含量呈剂量依赖性关系［5，10］，故认为吸烟可使Fg升高，而不吸烟者Fg含量明显减少，这与戒烟减少冠心病发病相符。有学者发现，饮用酒精的多少与Fg含量呈"u"型关系曲线，少量饮酒可降低血浆Fg水平，而过度饮酒则可使血浆Fg水平升高。故少量饮酒可使冠心病发生率减少，反之，则危险性增加。

 

3.3 血脂水平 临床研究证实，家族性Ⅱ型高脂血症［13］、高甘油三酯血症［14］的患者其Fg含量均显著增加。