医药学论文：角蛋白相关的遗传性皮肤病研究进展

摘要:角蛋白是角质形成细胞的主要结构蛋白,其基因的正确表达是细胞稳定和功能正常的基础。角蛋白基因的突变则可导致一系列的遗传性皮肤病。本文综述了角蛋白的特性、基因突变特点以及相关的遗传性皮肤病分子遗传学研究状况。关键词:遗传性皮肤病;角蛋白;基因突变 角蛋白(keratin)是表皮及毛发角质形成细胞内的主要结构蛋白,其表达主要局限于上皮组织。角蛋白纤维聚集在一起形成张力丝网,这些张力丝贯穿于胞浆,终止于相邻细胞间的桥粒复合体或表皮真皮交界处的半桥粒复合体。角蛋白基因的正确表达以及角蛋白网的功能正常是表皮细胞稳定和正常分化的基础。随着分子遗传学的发展,角蛋白先天缺陷所致的遗传性皮肤病的范畴不断扩大。

自 1991年发现基底层角质形成细胞K5和K14基因突变在单纯性大疱性表皮松解症中的致病作用以来,已发现15种角蛋白异常与人类遗传性疾病有关。目前发现与角蛋白基因突变相关的遗传性皮肤病主要有:单纯性大疱性表皮松解症、先天性大疱性鱼鳞病样红皮病、Siemens鱼鳞病、表皮松解性掌跖角皮症、念珠状毛发、先天性厚甲症、多发性脂囊瘤等。 角蛋白共30余种,其中包括20余种上皮角蛋白及10余种毛发角蛋白。根据分子生物学特性可将其分为两型:Ⅰ型为酸性角蛋白,分子量约 40kDa~56kDa,包括K9~K20以及Ha(K代表上皮角蛋白,H代表毛发角蛋白,a代表酸性);Ⅱ型为碱性或中性角蛋白,分子量约为53kDa~67kDa,包括K1~K8及Hb(b代表碱性)。

角蛋白纤维是由Ⅰ 型和Ⅱ型角蛋白以1∶1的比例聚合而成的异二聚体,在此基础上最终聚合成直径约10nm角蛋白中间丝。 角蛋白的表达具有分化特异性。表皮基底层角质形成细胞向角质层移行的不同分化阶段表达不同的角蛋白。K1/K10和K5/K14是表皮表达的主要角蛋白。K5/K14主要表达于基底层,K1/K10则在基底层以上的表皮表达,K2e在细胞分化达颗粒层方才表达,K9只在掌跖部表达,而K16与K17 在粘膜、毛发、甲、内分泌腺及伤口再生与修复的表皮表达。角蛋白基因突变所致的临床表现与其所表达的部位相一致。

角蛋白的结构可分为中央螺旋杆区、非螺旋的头区与尾区及连接区。中央螺旋杆区由约310个氨基酸组成,其特征为每7个氨基酸为一组,形成一种有规律的重复(abcdefg)n。中央螺旋杆区包括4 个α螺旋片段1A、1B、2A、2B,其中间被非螺旋的连接区L1、L12、L2所隔开。在1A起始区及2B结尾区有两个高度保守的区域,称为螺旋起始区 (HIP)及螺旋结尾区(HTP) ,分别与头区和尾区相连。头区包括E1、V1和H1,尾区在Ⅰ型角蛋白包括 V2和E2,在Ⅱ型包括H2、V2和E2。 角蛋白基因主要簇集于染色体的两个区域,Ⅰ 型角蛋白基因位于第17号染色体(17q12-q21),Ⅱ型角蛋白位于第12号染色体(12q11-q13)。各型角蛋白基因序列差异较大。突变所致的角蛋白缺陷主要集中于头区H1、中央螺旋杆区1A和2B以及连接区L12。

这些位点与角蛋白丝形成密切相关,具有高度的进化保守性,这些区域微小的序列变化都会影响角蛋白的排列,破坏其正常的结构和功能。而热点之外的一些突变可能是通过影响角蛋白与其他蛋白分子之间的相互作用而致病,临床症状相对较轻。角蛋白基因突变一般以显性方式遗传,主要为错义突变,少数为无义突变、剪接位点的突变等。