【医药学论文】宫腔粘连诊疗机制及其研究进展

 宫腔粘连(intrauterine adhesions,IUA)是指因宫腔操作引起子宫内膜基底层甚至浅基层的损伤而造成宫腔或是宫颈管不同程度的粘连。（范宝光1）月经量减少甚至闭经、继发不孕、习惯性流产、周期性下腹疼痛是IUA的主要临床表现。（继而出现的腹痛、月经量减少、闭经、继发性不孕、重复性流产等一系列临床表现[1]。）1984年由Fritsch第一次提出创伤后IUA，他因一位产后出血刮宫造成的继发性闭经患者提出IUA。1948年Ashermans又详细描述了IUA的病因及临床表现等，故IUA又称Asherman's综合征。正常宫腔在生理状态下前后壁接触合拢，生理性月经来潮使子宫内膜功能层剥落，而基底层保持其正常的功能机形态，在雌激素的调解下子宫内膜得以修复转化为功能层，所以正常不会发生IUA。有学者研究表明，IUA的发病呈逐年上升趋势，与未婚妇女无痛人流术的增加及宫腔镜检查的普及有直接关系。由IUA引起的不孕又称为子宫内膜性不孕，其称为生殖科医生逐渐关注的热点。（】Dflton YK，Saunders NA，Harris LH et a1．Intrauterine adhesions after manual vacumm

aspiration for early pregnancy failure【J】．Fertil Steril，2006，85(6)：1 823）本文就IUA发病的病因、发病机制、分类、诊断及治疗的研究进展综述如下。
近年来国内外文献均有报道，IUA的发病率呈逐年上升趋势【34'。国内有文献报道发现15，1991．2000年人流术后IUA发生率为0．4％，2001-2007年则为O．6％，也有报道发现【6J，2007-2009年无痛人流组IUA发生率为5．4％(252／4698)。国外学者报道统计【7】，人流术后IUA发生率为高达37．6％，也有学者曾对人流术后IUA的患者进行前瞻性研究发现【8】，1次人流术后IUA发生率为16．3％，2次
宫腔粘连的病因及发病机制
2.1.宫腔操作
2.2在国内外并无准确的研究证明宫腔粘连的形成与生殖道炎症炎症有关，但也有学者提出宫腔操作前患者有长期慢性生殖道炎症可加重宫腔粘连的发病率，可能术中宫腔操作时易将生殖道细菌及其他细菌带入宫腔，引起子宫内膜炎等，炎症反应可促进纤维化形成，增加宫腔粘连形成的机率.
有学者提出神经反射机制学说：，在行宫腔操作过程中，宫颈内口与子宫峡部之间的区域存在的大量神经元以及一种具有高度分化能力的感觉小体，会发生反射性痉挛，这不仅将该区域的内膜暴露，而且还会降低子宫内膜对各种内分泌激素的敏感性，即便是无明显的宫腔粘连存在也可能出现闭经。内膜纤维组织过度修复：国外有学者报道【l 4'，人类机体存在自我保护修复机制，当子宫内膜损伤会反射性引起内膜纤维细胞增生，纤维蛋白原沉积，如果纤维组织增生过强，而降解减少，子宫内膜就会出现瘢痕性增生、修复，继而形成IUA。感染对宫腔粘连的发病仍存在争议，目前尚无研究证明感染可直接诱导宫腔粘连的发生，但学者们对感染可促进宫腔粘连的进一步发展已基本达成共识。有学者发现有些宫腔粘连患者同时存在输卵管周围粘连、子宫内膜亚急性或慢性炎症及细菌感染，说明炎症反应在宫腔粘连的发生中起着重要作用[7]。宫内感染子宫内膜结核、子宫内膜炎、宫腔操作术后继发感染、产褥期感染、放置宫内节育器术后引起继发感染等情况也可引起不同程度的粘连形成。成九梅等报道了345例重度宫腔粘连患者，确诊由子宫内膜结核引起的重度IUA14例，占所有患者的8.8%[8]。
随着IUA的发病率逐年增加，国内外对IUA的研究逐步深入，不仅研究其病因、诊断方法、治疗手段、术后的预防，现在更深入分子水平研究其发病的机制，，试图为如何预防IUA的形成及TCRA术后如何预防IUA的再形成的治疗方案提供更多的理论依据。子宫内膜细胞中存在有转化生长因子（TGF．B）、IGF一1、（血小板源性因子）PDGF、（白介素-18）IL．18、基质金属蛋白酶9（MMP-9）、金属蛋白酶组织抑制因子(tissue inhibitor ofmetalloprotelnase，TIMP)等细胞因子【l 51，他们独自或相互作用参与子宫内膜组织损伤后的修复，可能使纤维细胞的过度增生、细胞外基质沉积增加，最终导致子宫内膜纤维化，形成IUA。

基质金属蛋白酶9（MMP-9）：是基质金属蛋白酶家族的一种，是依赖于锌离子的蛋白水解酶，主要生理作用是降解细胞外基质（ECM）参与胚胎发育等。在很多病理过程中发挥重要作用，如肿瘤细胞的转移、炎症反应、创伤修复等。MMP-9是1种糖蛋白，主要由中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞、内皮细胞等多种细胞分泌。除了储存在巨噬细胞和中性粒细胞中，MMP-9不在其他细胞中存在，正常情况下当有特殊的信号刺激时，MMP-9F分泌增加病立即侵润到ECM中已达到降解的目的。MMP一9的蛋白由6部分组成包括：信号肽序列、前导肽序列(当中的半胱氨酸巯基掩盖锌离子结合位点，使MMP一9处于无活性状态)、催化域、锌离子结合位点、纤维粘连蛋白样功能域(可结合明胶)和V型胶原样功能域(提供多种低聚糖结合位点)。与其它MMPs家族成员相比，V型胶原样功能域是MMP一9所特有，它能水解弹性蛋白、多种类型的胶原蛋白、明胶、纤连蛋白等。生理条件下MMP一9的功能受到严格的控制，当其以酶原的形式从胞内分泌到胞外后，经一系列酶解过程而激活旧'。国内研究22l手艮道宫腔粘连内膜上皮的MMP．9表达强度明显低于非宫腔粘连患者，提示宫腔粘连患者子宫内膜可能在生物学行为上与非宫腔粘连者有明显差异。MMP．9是调节蛋白水解活动的关键酶，能对包括明胶、弹性蛋白、Ⅳ型胶原、V型胶原和粘结蛋白等底物起着降解作用，IUA患者子宫内膜腺上皮中MMP．9的低表达可使蛋白水解活性降低，破坏了纤维蛋白溶解和合成的平衡，导致ECM的沉积。ECM在子宫内膜中大量堆积，子宫内膜逐渐被结缔组织取代，最终导致子宫内膜纤维化，参于IUA的形成。
4.宫腔粘连的临床表现
4 临床分类

IUA按病因可分为两种即外伤性粘连和炎症性粘连；按组织学分类可分为膜性粘连、肌性粘连和结缔组织性粘连。膜性粘连: 粘连带交轻微，多为纤细状，与周围的子宫内膜极为相似，宫腔镜检查时就可将其分开; 肌性粘连: 断面色红、粗糙呈肉芽状，手术可分离; 结缔组织性粘连: 粘连带交韧，面呈白色无子宫内膜覆盖，分离断面苍白无渗血，手术不易分离。
IUA的准确分级，不仅对术后的预防起决定性作用，也对术前、术中的治疗至关重要。国内外对IUA的分级没有统一标准，目前常用的是
3/4，粘连带致密肥厚，质韧，无正常子宫内膜，宫腔呈白色，宫腔上段及双侧输卵管开口被封闭。
9 展望