2019年湖南中西医考试中医儿科学相关知识：内分泌疾病

 内分泌疾病

细目：性早熟

性早熟(sexual precocity，或称 precocious puberty)是指女孩在 8 岁、男孩在 9 岁以前 呈现第二性征。近年研究显示儿童青春发育时间有提前趋势，但我国民前仍沿用以往的标准。

【下丘脑-垂体-性腺轴功能】

人体生殖系统的发育和功能维持受下丘脑-垂体-性腺轴(HPGA)的控制。下丘脑以脉冲形 式分泌促性腺激素释放激素(gonadotropin releasing hormone，GnRH)刺激腺垂体分泌促性腺 激素(gonadotropin hormone，Gn)，即黄体生成素(luteinizing hormone，LH)和卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)，促进卵巢和睾丸发育，并分泌雌二醇和睾酮。下丘脑的这种GnRH 脉冲分泌在新生儿期开始即已存在，但由于受到中枢神经系统的控制以及对性激素的负反馈甚 为敏感，GnRH的分泌量甚少。在整个儿童期，血清LH及FSH均较低下，FSH的水平稍高于LH， 女孩尤为明显。待至10 岁左右进入青春期后，下丘脑对性激素负反馈作用的敏感度下降，GnRH 的分泌脉冲数和分泌峰值在睡眠时逐渐增加，LH和 FSH的分泌脉冲峰也随之在晚间增高，特 别是LH分泌量的上升高于FSH，这种现象逐渐扩展为全日持续性，使性腺和性器官得以进一步 发育，青春期于是开始。

【正常青春发育】 青春期是指从第二性征开始发育到完全成熟这一时段。青春期开始的年龄取决于下丘脑-垂体-性腺轴的功能启动的迟早，通常女孩在10～12 岁时开始，男孩则在12～14 岁时开始，较女孩迟2 年。青春期性发育遵循一定的规律，女孩青春期发育顺序为：乳房发育，阴毛、外生 殖器的改变，月经来潮，腋毛。整个过程约需1.5～6 年，平均4 年。在乳房开始发育一年后， 身高会急骤增长。男孩性发育则首先表现为睾丸容积增大(睾丸容积超过3 ml时即标志着青春 期开始，达到6 ml以上时即可有遗精现象)，继之阴茎增长增粗，出现阴毛、腋毛生长及声音低 沉、胡须等成年男性体态特征，整个过程需5 年以上。在第二性征出现时，小儿身高和体重增 长加速。

【病因和分类】

性早熟按下丘脑-垂体-性腺轴(HPGA)功能是否提前发动分为中枢性(central precocious puberty，CPP或GnRH依赖性、真性、完全性)和外周性(peripheral precocious puberty, PPP或 非GnRH依赖性、假性)两类。

不完全性性早熟(或部分性、变异型青春发育)为中枢性性早熟的变异，包括单纯性乳房

早发育(premature thelarche)、单纯性阴毛早现(premature pubarche)和单纯性早初潮(premature menarche)等。

1.中枢性性早熟(centralprecociouspuberty，CPP) 亦称真性性早熟，由于下丘脑-垂体-性腺 轴功能过早启动，GnRH脉冲分泌，患儿除有第二性征的发育外，还有卵巢或睾丸的发育。性 发育的过程和正常青春期发育的顺序一致，只是年龄提前。

(1)特发性性早熟(idiopathic precocious puberty) ：又称体质性性早熟，是由于下丘脑对 性激素的负反馈的敏感性下降，使促性腺素释放激素过早分泌所致。女性多见，约占女孩CPP 的80%以上。

(2)继发性性早熟：多见于中枢神经系统异常，包括：①肿瘤或占位性病变：下丘脑错 构瘤、囊肿、肉芽肿;②中枢神经系统感染;③获得性损伤：外伤、术后、放疗或化疗;④先 天发育异常：脑积水，视中隔发育不全等。

(3)其他疾病：少数未经治疗的原发性甲状腺功能减低症患者可伴发中枢性性早熟。

2.外周性性早熟(peripheral precocious puberty) 亦称假性性早熟。是非受控于下丘脑-垂体

-性腺功能所引起的性早熟，有第二性征发育和性激素水平升高，但下丘脑-垂体-性腺轴不成熟， 无性腺的发育。

(1)性腺肿瘤：卵巢颗粒-泡膜细胞瘤、黄体瘤、睾丸间质细胞瘤、畸胎瘤等。

(2)肾上腺疾病：肾上腺肿瘤、先天性肾上腺皮质增生等。

(3)外源性：如含雌激素的药物、食物、化妆品等。

(4)其他疾病：如McCune-Albright 综合征。

3.部分性性早熟 单纯性乳房早发育、单纯性阴毛早发育、单纯性早初潮。

【临床表现】

性早熟以女孩多见，女孩发生特发性性早熟约为男孩的9 倍;而男孩性早熟以中枢神经系 统异常(如肿瘤)的发生率较高。

中枢性性早熟的临床特征是提前出现的性征发育与正常青春期发育程序相似，但临床表现 差异较大。在青春期前的各个年龄组都可以发病，症状发展快慢不一，有些可在性发育一定程 度后停顿一段时期再发育，亦有的症状消退后再发育。在性发育的过程中，男孩和女孩皆有身 高和体重过快的增长和骨骼成熟加速。早期患儿身高较同龄儿童高，但由于骨骼的过快增长可 使骨骺融合较早，成年后的身材反而较矮小。在青春期成熟后，患儿除身高矮于一般群体外， 其余均正常。

外周性性早熟的性发育过程与上述规律迥异。男孩性早熟应注意睾丸的大小。睾丸容积增 大提示中枢性性早熟;如果睾丸未见增大，但男性化进行性发展，则提示外周性性早熟，其雄 性激素可能来自肾上腺。

颅内肿瘤所致的性早熟患儿在病程早期常仅有性早熟表现，后期始见颅压增高、视野缺损 等定位征象，需加以警惕。

【实验室检查】

1.GnRH刺激试验 特发性性早熟患儿血浆FSH、LH基础值可能正常，需借助于GnRH刺 激试验，亦称黄体生成素释放激素(LHRH)刺激试验。一般采用静脉注射GnRH，按2.5 μg/kg

(最大剂量=100 μg)，于注射前(基础值)和注射后30、60、90 及120 分钟分别采血测定血清 LH和FSH。当LH峰值>12 U/L(女)，或>25 U/L(男);或LH/FSH峰值>0.6～1.0，可以认为其 性腺轴功能已经启动。

2.骨龄测定 根据手和腕部X线片评定骨龄，判断骨骼发育是否超前。性早熟患儿一般骨龄超过实际年龄。

3.B超检查 选择盆腔B超检查女孩卵巢、子宫的发育情况;男孩注意睾丸、肾上腺皮质等 部位。若盆腔B超显示卵巢内可见4个以上直径≥4 mm的卵泡，则为性早熟;若发现单个直径>9 mm的卵泡，则多为囊肿;若卵巢不大而子宫长度>3.5 cm并见内膜增厚则多为外源性雌激素 作用。

4.CT或MRI检查 对怀疑颅内肿瘤或肾上腺疾病所致者，应进行头颅或腹部CT或MRI检查。

5.其他检查 根据患儿的临床表现可进一步选择其他检查，如怀疑甲状腺功能低下可测定T3、T4、TSH;性腺肿瘤睾酮和雌二醇浓度增高;先天性肾上腺皮质增生症患儿的血17-羟孕酮(17-OHP)、ACTH和脱氢异雄酮(DHEA)明显增高。

【诊断和鉴别诊断】

性早熟的诊断包括3 个步骤，首先要确定是否为性早熟;其次是判断性早熟属于中枢性或 外周性;第三是寻找病因。特发性性早熟的诊断过程主要是排除其他原因所致的性早熟，特别 是与中枢神经系统、肾上腺、性腺、肝脏的肿瘤鉴别。女孩特发性性早熟，要注意与以下疾病 鉴别：

1.单纯乳房早发育 是女孩不完全性性早熟的表现。起病年龄小，常<2 岁，乳腺仅轻度 发育，且常呈现周期性变化。这类患儿不伴有生长加速和骨骼发育提前，不伴有阴道流血。血 清雌二醇和FSH基础值常轻度增高，GnRH刺激试验中FSH峰值明显增高。由于部分患者可逐步 演变为真性性早熟，故此类患儿应注意追踪检查。

2.外周性性早熟 多见于误服含雌激素的药物、食物或接触含雌激素的化妆品，女孩常有 不规则阴道出血，且与乳房发育不相称，乳头、乳晕着色加深。女孩单纯出现阴道出血时，应 注意排除阴道感染、异物或肿瘤等。对男孩出现性发育征象而睾丸容积仍与其年龄相称者，应 考虑先天性肾上腺皮质增生症、肾上腺肿瘤。单侧睾丸增大者需除外性腺肿瘤。

3.McCune-Albright 综合征 多为女性，是由于Gs基因缺陷所致。患儿除性早熟征象外， 尚伴有皮肤咖啡色素斑和骨纤维发育不良，偶见卵巢囊肿。少数患儿可能伴有甲状腺功能亢进 或Cushing综合征。其性发育过程与特发性性早熟不同，常先有阴道流血，而后方有乳房发育等 其他性征出现。

4.原发性甲状腺功能减低伴性早熟 仅见于少数未经治疗的原发性甲状腺功能减低。多见 于女孩，其发病机制可能和下丘脑-垂体-性腺轴调节紊乱有关。甲低时，下丘脑分泌TRH增加， 由于分泌TSH的细胞与分泌催乳素(PRL)、LH、FSH的细胞具有同源性，TRH不仅促进垂体 分泌TSH增多，同时也促进PRL和LH、FSH分泌。临床除甲低症状外，可同时出现性早熟的表 现，如女孩出现乳房增大、泌乳和阴道流血等，由于TRH不影响肾上腺皮质功能，故患儿不出 现或极少出现阴毛或腋毛发育。给予甲状腺素替代治疗使甲低症状缓解或控制后，性早熟症状 也随即消失。

【治疗】 本病治疗依病因而定。中枢性性早熟的治疗目的：①抑制或减慢性发育，特别是阻止女孩月经来潮;②抑制骨骼成熟，改善成人期最终身高;③预防与性发育有关的精神社会问题。

1.病因治疗 肿瘤引起者应手术摘除或进行化疗、放疗;甲状腺功能低下所致者予甲状腺 制剂纠正甲状腺功能;先天性肾上腺皮质增生症患者可采用肾上腺皮质激素治疗。

2.药物治疗 促性腺激素释放激素类似物(GnRHa) 天然的GnRH为10 肽，目前常用的 几种GnRHa都是将分子中第 6 个氨基酸，即甘氨酸换成 D-色氨酸、D-丝氨酸、D-组氨酸或 D-亮氨酸而成的长效合成激素。其作用是通过下降调节，抑制垂体-性腺轴，使LH、FSH和性腺激素分泌减少，从而控制性发育，延迟骨骼成熟，最终改善成人期身高。 目前应用的缓释剂主要有曲普瑞林(triptorelin)和亮丙瑞林(leuprorelin)，前者为天然GnRH10 肽的第6 位氨基酸 L-甘氨酸被 D-色氨酸替代，后者则被 D-亮氨酸替代。 国内推荐剂量：每次 80～100 μg/kg，或通常应用每次 3.75 mg，每4 周肌内注射1 次。目前建议GnRHa应用至患者骨龄达11～12 岁。近年对开始 GnRHa 治疗较晚或其预测成年期身 高显著低于其遗传靶身高者，或在应用 GnRHa 后生长速率明显减慢者，可同时应用重组人生 长激素以改善终身高。

GnRHa 治疗特发性性早熟常见的副作用主要为注射部位局部反应如红斑、硬化、水疤、 无菌性水肿以及首次应用可能出现阴道分泌物增多或阴道出血等。