2018年湖南执业药师药学专业知识一新教材精讲：第十一章

 　第十一章　常用药物的结构特征与作用

 

　　第一节　精神与中枢神经系统疾病用药

　　一、镇静与催眠药：苯并二氮（艹卓） 类和非苯并二氮（艹卓） 类

　　1.苯并二氮(艹卓)类药物：基本结构 含A、B、C三个环，如地西泮 。

　　(1)A环和C环 ：引入吸电子取代基 ，活性增强 。如硝 西泮、氯硝 西泮、氟 西泮和氟地 西泮。

　　(2)B环 ：引入羟基 可增加极性 ，易与葡萄糖醛酸 结合排出体外，更加安全 ，如奥沙西泮 。

　　(3)1, 2位 并上三唑环：代谢稳定性增加；且与受体的亲和力提高，活性显著增加 。如艾司唑仑 、阿普唑仑 和三唑仑 。

　　2.非苯并二氮(艹卓)类药物：唑吡 坦(咪唑并吡啶结构 );佐匹克隆(吡咯酮 结构，右旋 体为艾司 佐匹克隆)。

　　二、抗癫痫药物：巴比妥类 和二苯并氮（艹卓）类

　　1.巴比妥类：环丙二酰脲（巴比妥酸） 。

　　巴比妥酸本身无治疗作用，5, 5-二取代 类化合物才有效。

　　》戊 巴比妥、司可 巴比妥：中、短效型催眠药 。

　　》硫喷妥： 2位碳上氧原子被硫 取代，解离度增大，脂溶性增加。起效快 ，但持续时间短 。

　　》苯妥英钠：饱和代谢动力学 。

　　》磷 苯妥英钠：苯妥英的磷酸酯类前药，肌肉注射吸收迅速 。

　　2.二苯并氮（艹卓）类：卡马西平（最初治疗三叉神经痛）、奥卡西平 (卡马西平10-酮基衍生物）。

　　三、抗精神病药物 ：吩噻嗪类、其他三环类和其他结构类

　　1.吩噻嗪类 ：基本结构硫氮杂蒽 母核。氯丙嗪，治疗以兴奋症 为主的精神病，主要副作用是锥体外系作用 。患者服用氯丙嗪后，遇光会分解 ，故皮肤会产生红疹，称光毒化过敏反应 。

　　结构改造：

　　》抗精神病活性与2位取代基的吸电子性能 成正比。

　　》2位乙酰基取代可降低毒性 ，如乙酰丙嗪作用弱，毒性低。

　　》吩噻嗪母核氮原子以哌嗪侧链取代，如奋乃静、氟奋乃静 。

　　》氟奋乃静的作用时间只能维持一天 ，其长链脂肪酸酯类的前药庚氟奋乃静 ，可使药物作用时间延长。

　　2.其他三环类药物

　　吩噻嗪(硫氮杂蒽)环上N被C取代，得到噻吨（硫杂蒽） 。

　　氯普噻吨、珠氯噻醇、氟哌噻吨。

　　将吩噻嗪分子的硫原子或氮原子以甲亚胺基取代，得到二苯并二氮（艹卓）类 和二苯并硫氮（艹卓） 类药物，代表药物氯氮平和氯噻平。

　　3.其他结构药物

　　利培酮和齐拉西酮：运用骈合原理 设计的非经典抗精神病药。

　　四、抗抑郁药

　　2类：去甲肾上腺素重摄取抑制剂 和5-羟色胺重摄取抑制剂 。

　　1.去甲肾上腺素重摄取抑制剂

　　(1)二苯并氮（艹卓）类：丙米嗪、氯米帕明 。

　　(2)二苯并庚二烯类：阿米替林 及其活性代谢产物去甲替林 。

　　(3)二苯并噁嗪类：多塞平 。两个几何异构体：E型(trans-)和Z型(cis-)。85:15的E型和Z型异构体混合物 。E型抑制去甲肾上腺素重摄取活性强;Z型抑制5-羟色胺重摄取活性强。

　　2.5-羟色胺（5-HT）重摄取抑制剂 ：氟西汀及去甲氟西汀。

　　氟西汀口服吸收良好，生物利用度为100% 。去甲氟西汀的半衰期很长，为330小时 ，药物蓄积及排泄缓慢 。肝病和肾病患者需考虑氟西汀的用药安全问题。

　　舍曲林、氯伏沙明和氟伏沙明。

　　文拉法辛：属5-羟色胺/去甲肾上腺素重摄取抑制剂 ，小剂量主要抑制5-HT重摄取，大剂量对5-HT和NE重摄取均有抑制作用 。

　　西酞普兰与艾司西酞普兰(西酞普兰的S-对映体)。

　　帕罗西汀：显示非线性药动学特征 。

　　五、镇痛药 ：按来源分天然和合成镇痛药。

　　吗啡受体活性部位模型 ，主要结合点：①一个负离子部位;②一个适合芳环的平坦区;③一个与烃基链相适应的凹槽部位。

　　1.天然生物碱及其类似物

　　吗啡 ：具菲环 结构，由5个环稠合而成。立体构象呈T型 。有效构型左旋吗啡 ，具酸碱性 。临床用盐酸盐 。

　　可待因 ：吗啡3位羟基发生甲基化。镇痛活性弱，具镇咳作用 。

　　二乙酰吗啡(海洛因)：吗啡3、6位羟基同时酯化。

　　烯丙吗啡和纳洛酮：吗啡N-甲基被烯丙基、环丙基甲基或环丁基甲基等取代。

　　羟考酮 ：阿片受体纯激动剂 。无剂量限制 ，镇痛作用无封顶效应，只受限于不能耐受的副作用。

　　控释片：治疗中、重度疼痛患者。双相吸收模式 ：速释相和缓释相 。减少服药次数，患者顺应性好，有利疼痛控制。

　　药代特征：由CYP3A代谢成去甲羟考酮和由CYP2D6代谢成羟吗啡酮，代谢物主要经肾脏排泄。老年人的AUC大。女性血浆药物浓度比男性高。

　　2.哌啶类

　　哌替啶 ：4-苯基哌啶类镇痛药，酯键特殊性，非前药 。可被血浆中的酯酶水解生成无镇痛活性的哌替啶酸 。

　　芬太尼：4-苯氨基哌啶类镇痛药，亲脂性高，易通过血-脑屏障，起效快，作用强。作用时间短。

　　阿芬太尼(易透过血-脑屏障)、舒芬太尼(辅助麻醉药)、瑞芬太尼(非前体药物 )。

　　3.氨基酮类(二苯基庚酮类或苯丙胺类)：美沙酮。

　　4.其他合成镇痛药：布桂嗪、曲马多（几无成瘾性） 。

　　第二节　解热、镇痛、抗炎药及抗痛风药

　　一、解热、镇痛药

　　水杨酸类解热镇痛药：乙酰水杨酸（阿司匹林） ，含羧基呈弱酸性。酯键水解产生水杨酸。羧酸是必要药效团。环氧合酶（COX）不可逆抑制剂 ，抑制血小板凝聚和防止血栓形成。

　　乙酰苯胺类解热镇痛药：对乙酰氨基酚(扑热息痛)。具酰胺键，可水解产生对氨基酚 (毒性大)，体内代谢成具肾毒性和肝毒性的乙酰亚胺醌 。乙酰亚胺醌可耗竭谷胱甘肽，引起肝坏死。解毒用含有巯基结构药物如谷胱甘肽或乙酰半胱氨酸 。

　　贝诺酯：对乙酰氨基酚+阿司匹林，酯类前药 。

　　二、非甾体抗炎药：羧酸类和非羧酸类。

　　1.羧酸类抗炎药：芳基乙酸和芳基丙酸

　　(1)芳基乙酸类：吲哚美辛、舒林酸（茚类衍生物，前体药，体外无效，体内经肝代谢还原为有活性的甲硫基化合物） 、双氯芬酸(作用很强，非甾体药物剂量最小 )。

　　(2)芳基丙酸类

　　布洛芬：(S)-异构体活性比(R)-异构体强28倍，但以外消旋体上市 ，因布洛芬在体内会发生手性异构体转化，无效的（R）-异构体可转为有效的（S）-异构体 。

　　萘丁美酮(萘普酮)：非酸性前体药物，本身无环氧合酶抑制活性，活性代谢物6-甲氧基-2-萘乙酸 。

　　2.非羧酸类抗炎药

　　含潜在酸性药效团、作用于环氧合酶-2 的药物。

　　(1)昔康类：含1, 2-苯并噻嗪结构，分子含烯醇构效团 。吡罗昔康(炎痛昔康)、舒多昔康、美洛昔康。

　　(2)昔布类：选择性的COX-2抑制剂，二芳基杂环类。 COX-2选择性抑制剂塞来昔布和罗非昔布：三环结构，体积大，呈现选择性。然而，该类药物增大心血管事件的风险 。

　　注：两种环氧合酶：COX-1(结构酶，空间狭窄)、COX-2(诱导酶，空间宽阔)。

　　三、抗痛风药

　　秋水仙碱：天然产物，丽江山慈菇球茎中的生物碱。痛风急症使用 。长期用药骨髓抑制 ，胃肠道反应是中毒前兆。

　　丙磺舒：无抗炎镇痛作用，用于慢性痛风的治疗。可与多种药物发生代谢相互作用影响药效（多数增效或增加浓度）。

　　别嘌醇：经肝脏代谢为有活性的代谢物别黄嘌呤 。

　　非布索坦

　　苯溴马隆

　　第三节　呼吸系统疾病用药

　　一、镇咳药 ：分中枢和外周镇咳药。

　　中枢性镇咳药多为吗啡类似物，作用于阿片受体，具有成瘾性，属特殊管理药品。

　　代表药物可待因 (镇咳作用强而迅速，类似吗啡。镇痛作用弱于吗啡。约有8%代谢成吗啡，产生成瘾性)和右美沙芬 (具吗啡喃结构。主要用于治疗干咳。无镇痛作用。对映体左旋美沙芬无镇咳作用，却有镇痛作用)。

　　二、祛痰药

　　>>溴己新；

　　>>氨溴索： 由溴己新代谢而来，分子在体内发生2步代谢：环己烷羟基化、N-去甲基化;

　　>>乙酰半胱氨酸： 巯基化合物，作为谷胱甘肽的类似物，用于对乙酰氨基酚中毒的解毒;

　　>>羧甲司坦： 黏痰调节剂，巯基非游离。

　　三、平喘药 ，共5类

　　1.β ₂ 受体激动剂 ：多具β-苯乙胺结构。沙丁胺醇、特布他林、班布特罗(特布他林的酯前药)、其他特罗类。

　　2.影响白三烯的平喘药 ：齐留通、色甘酸钠(肥大细胞稳定剂，含凯琳结构的苯并吡喃双色酮。肺吸收8%，口服0.5%，气雾剂)、曲尼司特(过敏介质阻滞剂)、其他司特类。

　　3.M胆碱受体拮抗剂 ：异丙托溴铵和噻托溴铵。含季铵药效团，可有效防止该类药物进入中枢神经系统。

　　4.糖皮质激素 ：丙酸倍氯米松(肺吸收，肝代谢，酶解活性降低，倍氯米松无活性)、丙酸氟替卡松和布地奈德。

　　5.磷酸二酯酶抑制剂 ：茶碱(有效浓度与中毒浓度接近，TDM)、氨茶碱(茶碱与乙二胺的复盐，增加水溶性，可注射)、其他茶碱类。

　　第四节　消化系统疾病用药

　　一、抗溃疡药 ：H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂。

　　1.组胺H2受体拮抗剂：两个药效团，碱性的芳环结构和平面的极性基团 。雷尼替丁(呋喃环)、西咪替丁(咪唑、硫醚四原子链和末端取代胍。A型晶 生物利用度及疗效最佳)、法莫替丁(胍基取代的噻唑环)、尼扎替丁(噻唑环)、罗沙替丁(前药罗沙替丁乙酸酯)。

　　2.质子泵抑制剂：吡啶环、亚磺酰基、苯并咪唑环。奥美拉唑、埃索美拉唑 (奥美拉唑(-)-(S) -异构体，钠盐注射，镁盐口服)、其他拉唑类。

　　二、解痉药

　　莨菪生物碱类解痉药 ，分子中含(S)-莨菪酸(托品酸)与莨菪醇(托品醇)成的酯。

　　代表药物： 阿托品(外消旋体)、东莨菪碱(含氧桥，脂溶性强，中枢作用最强)、山莨菪碱(山莨菪醇与托品酸结合的酯，天然品具左旋性称654 -1，合成品为外消旋体称654-2，含羟基，极性强，难透血-脑屏障，中枢作用很弱)、丁溴东莨菪碱(东莨菪碱季铵化产物，难进中枢，为外周抗胆碱药)、后马托品(作用快而弱，持续时间短)。

　　三、促胃肠动力药

　　>>多巴胺D ₂ 受体拮抗剂：甲氧氯普胺

　　>>外周性多巴胺D ₂ 受体拮抗剂：多潘立酮

　　>>通过乙酰胆碱起作用：伊托必利和莫沙必利

　　甲氧氯普胺： 苯甲酰胺类似物，无局部麻醉和抗心律失常作用。系中枢和外周多巴胺D ₂受体拮抗剂 ，促动力和止吐，第一个用于临床的促动力药。中枢神经系统副作用(锥体外系症状)。

　　多潘立酮：外周性多巴胺D ₂ 受体拮抗剂 ，极性较大，不能透过血-脑屏障，故较少甲氧氯普胺的中枢神经系统的副作用(锥体外系症状)。

　　第五节　循环系统疾病用药

　　一、抗心律失常药

　　1.钠通道阻滞剂

　　根据对钠离子通道阻滞 程度的不同，钠通道阻滞剂分ⅠA（适度）、ⅠB（轻度）、 ⅠC（重度）三类。

　　ⅠA类：适度 阻滞。代表药物奎尼丁 (金鸡纳树皮，抗疟药物奎宁的立体异构体)。

　　ⅠB类：轻度 阻滞。代表药物美西律 。以醚键代替利多卡因的酰胺键，更稳定。用药需测定尿pH值，血药浓度监测(TDM)。

　　ⅠC类：强大 阻滞钠离子通道。代表药物普罗帕酮 。

　　2.钾通道阻滞剂

　　胺碘酮： 主要代谢物N-脱乙基胺碘酮，结构中含碘原子，进一步代谢较困难，易积蓄，长期用药导致心律失常。结构与甲状腺素类似，含碘，可影响甲状腺素代谢。

　　3.β受体拮抗剂

　　具较好抗心律失常作用，约占所有抗心律失常药物数目的一半 。分芳氧丙醇胺类和苯乙醇胺类。侧链上均含有带羟基的手性中心，是关键药效团 。

　　普萘洛尔：S-异构体作用强，R-异构体作用弱。但临床仍应用外消旋体。肝代谢，肝损害患者慎用。

　　其他洛尔类：拉贝洛尔(R,R构型为地来洛尔 )、地来洛尔(不产生体位性高血压，有肝脏毒性，撤市)。

　　二、抗心绞痛药

　　1.硝酸酯类

　　由醇或多元醇与硝酸或亚硝酸而成的酯 ，主要有硝酸甘油、丁四硝酯、戊四硝酯、硝酸异山梨酯及其代谢产物单硝酸异山梨酯以及甘露六硝酯。具爆炸性 。

　　硝酸甘油： 舌下片通过口腔黏膜迅速吸收，避免首过效应，1-2分钟起效。谷胱甘肽的消耗可导致对本品的快速耐受性。耐受性的发生可能与硝酸酯受体中的巯基被耗竭有关，给予硫化物还原剂(1,4-二巯基-3,3-丁二醇)能迅速反转耐受性。

　　2.钙通道阻滞剂

　　(1)1,4-二氢吡啶类：1,4-二氢吡啶环 是必需药效团。遇光极不稳定 ，产生硝基苯吡啶衍生物和亚硝基苯吡啶衍生物 。柚子汁可导致浓度升高。除尼索地平，所有二氢吡啶类药均经历肝首过效应。 硝苯地平、尼群地平、非洛地平、氨氯地平(吸收不受食物影响)、尼莫地平。

　　(2)芳烷基胺类：维拉帕米 ，含手性碳，右旋体作用强。现用外消旋体。代谢物主要为N-脱甲基化合物。

　　(3)苯硫氮(艹卓)类：地尔硫（艹卓），2个手性碳 ，具4个立体异构体。临床仅用2S, 3S- 异构体。地尔硫（艹卓）首过效应强，生物利用度低，存在肝肠循环 。

　　三、抗高血压药

　　1.血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂：含巯基、含二羧基和含磷酰基 。最主要的副作用是干咳 。斑丘疹和味觉障碍的高发生率与卡托普利的巯基有关。

　　卡托普利：含巯基ACE抑制剂的唯一代表 ，巯基为关键药效团，但会产生皮疹和味觉障碍。

　　赖诺普利、卡托普利是当前唯二使用的非前药ACE抑制剂。

　　依那普利、贝那普利、雷米普利：双羧基ACE抑制剂，前体药。

　　福辛普利：磷酰基的ACE抑制剂，前体药。

　　2.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

　　含酸性基团（四氮唑环或羧基）的联苯结构。

　　氯沙坦：四氮唑结构，作用源自原药+代谢产物。

　　缬沙坦：不含咪唑环的AⅡ受体拮抗剂。缬沙坦+氨氯地平，缬沙坦+氢氯噻嗪。

　　厄贝沙坦：缺乏氯沙坦中羟基的螺环化合物。

　　替米沙坦：半衰期最长（24小时）、分布体积最大。

　　坎地沙坦酯：与替米沙坦均为含苯并咪唑环的AⅡ受体拮抗剂。前药，活性化合物为坎地沙坦。

　　四、调节血脂药

　　1.羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂：HMG-CoA还原酶 是胆固醇生物合成限速酶，靶点。基本结构：3,5-二羟基羧酸药效团 ，5位羟基有时会和羧基形成内酯，须经水解后才起效，可视作前药 。

　　他汀类药物的副作用：引起肌肉疼痛或横纹肌溶解，特别是西立伐他汀。

　　天然及半合成 HMG-CoA还原酶抑制剂：洛伐他汀(内酯，前体药)、辛伐他汀(前体药) 、普伐他汀。

　　全合成他汀类：氟伐他汀(第一个全合成 )、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。

　　2.苯氧乙酸类药物

　　主要降低三酰甘油。

　　>>氯贝丁酯：结构分芳基和脂肪酸两部分。结构中羧酸或体内水解成羧酸的部分是该类药物具活性的必要结构;

　　>>非诺贝特：体内迅速代谢成非诺贝特酸，起降脂作用;

　　>>吉非罗齐：非卤代的苯氧戊酸衍生物;

　　>>苯扎贝特。