2018湖南执业药师考试：药品生产管理

 单元二　药品生产管理

一、药品生产许可

（一）法律对药品生产许可规定

1.药品生产、经营企业开办条件

类	药品生产企业管理	药品经营企业管理
条件	（1）具有依法经过资格认定的药学、工程及相应的技术工人 （2）具有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境 （3）具有能对所生产药品进行质量管理和“质量检验的机构”、人员以及必要的仪器设备 （4）具有保证药品质量的规章制度（符合国家发展规划和产业政策）	（1）具有依法经过资格认定的药学技术人员 （2）具有与所经营药品相适应的营业场所、设备、仓储设施、卫生环境 （3）具有与所经营药品相适应的质量管理机构或者人员 （4）具有保证所经营药品质量的规章制度

　2.药品生产

（1）必须按照：“国家药品标准”和“国药监部门”批准的生产工艺进行生产；

（2）生产记录必须完整准确；

（3）改变影响药品质量的生产工艺的，必须报原批准部门审核批准。

3.中药饮片的炮制规定

（1）必须按照：国家药品标准炮制；

（2）没有“国标”的，必须按照“省级药监部门”制定的炮制规范炮制；

（3）“省级药监部门”制定的炮制规范应当报“国药监部门备案”。

4.生产药品所需的原料、辅料，必须符合“药用要求”。

【小贴士】直接接触药品的包装材料和容器必须符合：药用要求。

5.生产药品所使用的原料药必须具有国药监部门核发的：药品批准文号或者进口药品注册证书、医药产品注册证书；

【小贴士】未实施批准文号管理的中药材、中药饮片除外。食用要求×

（二）药品生产许可的申请和审批

1.开办药品生产企业，须经“企业所在地”“省级食药监部门”批准并发给《药品生产许可证》。

【小贴士】 无《药品生产许可证》的，不得生产药品。

2.“省级食药监部门”应当自收到申请之日起“30个工作日内”，作出决定。

【小贴士】 经审查符合规定的，予以批准，并自书面批准决定作出之日起“10个工作日内”核发《药品生产许可证》。

3.药品生产企业将部分“生产车间分立”，形成独立药品生产企业的，应按规定办理《药品生产许可证》。

4.新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型的，应当自取得药品生产证明文件或者经批准正式生产之日起30日内，按照规定要求申请《药品生产质量管理规范》认证。

【小贴士】 2013年后逐步将生产行政许可与药品生产质量管理规范认证两项行政审批整合为一项审批。

（三）药品生产许可证管理

1.新版《药品生产许可证》编号格式：“省份简称+四位年号+四位顺序号”。

【示例】证书编号为《京20160001》

【提示】大写字母有H（表示化学药）、Z（中成药）、S（生物制品），小写字母有a（原料药）、b（制剂）等。

2.《药品生产许可证》变更、换发、缴销

	药品生产企业管理
审批主体	企业所在地“省级”药监部门批准 审查期限：30+10工作日
证件	《药品生产许可证》：标明有效期和生产范围
换发期限	（1）有效期为“5年” （2）有效期届满，应在有效期届满前6个月，申请换发证 （3）终止生产药品或关闭，由原发证部门缴销
变更期限	（1）当在许可事项发生变更30日前，向原发证机关申请变更 （2）原发证机关应当自收到申请之日起15个工作日内作出决定

　二、《药品生产质量管理规范》及其认证

（一）《GMP》基本要求和实施

1.药品生产企业，为保证生产质量管理的基本要求上，必须配备所需的资源，至少包括：

（1）具有适当的资质并经培训合格的人员；

（2）足够的厂房和空间；

（3）适用的设备和维修保障；

（4）正确的原辅料、包装材料和标签；

（5）经批准的工艺规程和操作规程；

（6）适当的贮运条件。

2.机构与人员要求

（1）企业应当设立独立的质量管理部门，履行质量保证和质量控制的职责。

（2）质量管理部门可以分别设立“质量保证部门”和“质量控制部门”。

（3）关键人员应当为企业的全职人员，至少应当包括：企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。

①质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。

②质量管理负责人和质量受权人可以兼任。

③应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰。

3.厂房与设施要求

（1）厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合“药品生产”要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错以便于清洁、操作和维护。

（2）为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用。

4.设备要求

（1）制药用水应当适合其用途，并符合《药典》的质量标准及相关要求。

【小贴士】 制药用水至少应当采用饮用水。

（2）纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀。

①储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；

②管道的设计和安装应当避免死角、盲管。

（3）纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。

【小贴士】纯化水可采用循环，注射用水可采用“70℃以上”保温循环。

（4）应当对制药用水及原水的水质进行“定期监测”，并有相应的记录。

5.物料与产品的要求

（1）药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合“相应的质量标准”，应当尽可能减少物料的微生物污染程度。

【小贴士】必要时，物料的质量标准中应当包括微生物限度、细菌内毒素或热原检查项目。

（2）药品上直接印字所用油墨应当符合“食用标准”要求。

（3）物料的外包装应当有标签，并注明规定的信息。

6.确认与验证

（1）确认或验证的“范围和程度”应当经过风险评估来确定。

（2）确认和验证不是一次性的行为。

【小贴士】 首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。

7.文件管理的规定

（1）每批药品应当有“批记录”；

【小贴士】包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录。

（2）批记录应当由“质量管理部门”负责管理，至少保存至“药品有效期后一年”。

（3）质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件应当“长期保存”。

8.生产管理的要求

（1）建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应当能够确保“同一批次产品质量和特性”的均一性。

（2）每批药品均应当编制“唯一”的批号。

（3）生产日期“不得迟于”产品成型或灌装

（封）前经最后混合的操作开始日期。

（4）不得以产品包装日期作为生产日期。

（5）不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能。

（二）GMP认证与检查的基本要求

1.GMP认证申请

（1）新开办药品生产企业、新增生产范围、新建车间的，应当按照《药品管理法实施条例》的规定申请药品GMP认证。

（2）已取得《药品GMP证书》的药品生产企业应在“证书有效期届满前6个月”，重新申请药品GMP认证。

【小贴士1】 《药品GMP证书》有效期“5年”。

【小贴士2】 《药品GMP证书》有效期内至少进行一次跟踪检查。

（3）药品生产企业改建、扩建车间或生产线的，应重新申请药品GMP认证。

2.GMP认证审查

（1）省级以上药品监督管理部门对药品GMP申请书及相关资料进行形式审查。

（2）药品认证检查机构对申请资料进行技术审查，需要补充资料的，应当书面通知申请企业。

3.现场检查

（1）现场检查实行“组长负责制”，检查组一般由不少于3名药品GMP检查员组成，从药品GMP检查员库中随机选取，并应遵循回避原则。

（2）药品认证检查机构应在现场“检查前”通知申请企业。

（3）现场检查时间一般为3—5天，可根据具体情况适当调整。

（4）现场检查结束后，检查组应对现场检查情况进行：分析汇总，并客观、公平、公正地对检查中发现的缺陷进行风险评定。

（5）检查缺陷的风险评定应综合考虑产品类别、缺陷的性质和出现的次数。缺陷分为：

①严重缺陷：指与药品GMP要求有严重偏离，产品可能对使用者造成危害的。

②主要缺陷：指与药品GMP要求有较大偏离的。

③一般缺陷：指偏离药品GMP要求，但尚未达到严重缺陷和主要缺陷程度的。

 

三、药品委托生产管理

1.药品委托生产的界定

药品委托生产：指药品“生产企业”（以下称委托方）在因技术改造暂不具备生产条件和能力或产能不足暂不能保障市场供应的情况下，将其持有药品批准文号的药品委托其他药品生产企业（以下称受托方）全部生产的行为。

【小贴士】不包括部分工序的委托加工行为。

2.经“省级药品监督管理部门”批准，药品生产企业可以接受委托生产药品。

3.药品委托生产的监督管理

（1）“国食药监总局负责”对全国药品委托生产审批和监督管理进行指导和监督检查。

（2）“各省级药监部门”应当组织对本行政区域内委托生产药品的企业（包括委托方和受托方）进行监督检查。

（3）对于委托方和受托方不在同一省的，委托方所在地省级药监部门可以联合受托方所在地省级药监部门组织对受托方受托生产情况进行延伸检查。

4.不得委托生产：①麻醉药品②精神药品③药品类易制毒化学品及其复方制剂④医疗用毒性药品⑤生物制品⑥多组分生化药品⑦中药注射剂和原料药（中药提取物）。

【小贴士1】“放射性药品”的委托生产按照有关法律法规规定办理。

【小贴士2】“国家药品监督管理部门”可以根据监督管理工作需要调整不得委托生产的药品。

5.接受委托生产药品的，受托方必须是持有与其受托生产的药品相适应的GMP认证。

6.《药品委托生产批件》有效期“不得超过3年”。

（1）委托生产双方的《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书或委托生产药品批准证明文件有效期届满未延续的，《药品委托生产批件》自行废止。

（2）《药品委托生产批件》有效期届满需要继续委托生产的，委托方应当在“有效期届满3个月前”，仍然应当按照规定申报，办理延续手续。

四、药品召回管理办法

（一）药品召回的有关概念

1.药品召回、安全隐患的界定

（1）药品召回：指药品“生产企业”（包括进口药品的境外制药厂商）按照规定的程序收回已上市销售的存在安全隐患的药品。

（2）安全隐患：指由于研发、生产等原因可能使药品具有的危及人体健康和生命安全的不合理危险。

2.根据药品安全隐患的“严重程度”，药品召回分为：

（1）一级召回：使用该药品可能引起严重健康危害的；

（2）二级召回：使用该药品可能引起暂时的或者可逆的健康危害的；

（3）三级召回：使用该药品一般不会引起健康危害，但由于其他原因需要收回的。

（二）药品生产企业、经营企业、使用单位有关药品召回的责任与义务

1.“药品生产企业”为药品召回调查评估及实施召回的主体。

【小贴士】“药品生产企业”应当根据召回分级与药品销售和使用情况，科学设计药品召回计划并组织实施。

2.“药品经营企业、使用单位”应当“协助”药品生产企业履行召回义务。

3.药品经营企业、使用单位发现其经营、使用的药品存在安全隐患的：

①应当立即停止销售或者使用该药品；

②通知药品生产企业或者供货商；

③并向药品监督管理部门报告。

4.“药品生产、经营企业和使用单位”应当建立和保存完整的“购销记录”，保证销售药品的可溯源性。

　（三）主动召回

1.主动召回的主体：

（1）药品生产企业；

（2）进口药品的境外制药厂商。

2.主动召回的组织实施

召回情形	一级召回	二级召回	三级召回
组织实施召回通知到有关药品经营企业、使用单位停止销售和使用，同时向所在地省级药监部门报告	24小时内	48小时内	72小时内
启动药品召回后，应当将调查评估报告和召回计划提交给所在地省级药监部门备案	1日内	3日内	7日内
在实施召回的过程中，向所在地省级药监部门报告药品召回进展情况的频率	每日	每3日	每7日

（四）责令召回

1.召回的情形：“药品监督管理部门”经过调查评估，认为存在安全隐患的，药品生产企业应当召回药品而未主动召回的。

【小贴士】必要时，药监部门可以要求药品生产企业、经营企业和使用单位立即停止销售和使用该药品。

2.后续处理

（1）“药品监督管理部门”应当对药品生产企业提交的药品召回总结报告进行审查，并对召回效果进行评价。

（2）经过审查和评价，认为召回不彻底或者需要采取更为有效的措施的，药品监督管理部门可以：要求药品生产企业重新召回或者扩大召回范围。